Une étude clinique pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'injection GT801 dans le traitement des maladies auto-immunes réfractaires modérées à sévères

Critères d'inclusion :

• 1. Le participant ou son représentant légal signe volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit et est disposé et capable de respecter les procédures de l'étude.
• 2. Âgé de 18 à 65 ans (inclus) au moment de la signature du consentement éclairé, quel que soit le sexe.
• 3. Les participants atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) doivent remplir les critères suivants :
• a) Satisfaire aux critères de classification 2019 de la Ligue européenne contre le rhumatisme/du Collège américain de rhumatologie (EULAR/ACR) pour le LED.
• b) Score SLEDAI-2000 (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) ≥ 6, avec au moins un score d'organe de grade A (manifestation sévère) ou deux scores de grade B (manifestation modérée) selon l'indice BILAG-2004 (British Isles Lupus Assessment Group Index), ou les deux ; ou score SLEDAI-2000 ≥ 8.
• c) Remplir la définition de maladie réfractaire ou récidivante : Aucune réponse au traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou réactivation de la maladie après avoir atteint une rémission. Le traitement conventionnel est défini comme l'utilisation de glucocorticostéroïdes et de cyclophosphamide plus au moins un des agents immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et agents biologiques incluant le rituximab, le bélimumab et le tabalumab.
• 4. Les participants atteints de myopathie inflammatoire idiopathique (MII) doivent remplir les critères suivants :
• a) Satisfaire aux critères de classification 2017 de l'EULAR/ACR pour la myopathie inflammatoire (incluant la dermatomyosite [DM], la polymyosite [PM], le syndrome des antisynthétases [SAS] et la myopathie nécrosante [MN]).
• b) Positif pour les anticorps spécifiques de la myosite ou les anticorps associés à la myosite.
• c) Doit avoir une MII modérée à sévère au moment du dépistage, définie comme un score MMT-8 (Manual Muscle Testing-8) ≥ 142, ou un score MMT-8 < 142 plus remplir 2 des critères suivants :
• 1) Évaluation globale du médecin (PGA) (échelle visuelle analogique [EVA]) ≥ 2 cm (sur une EVA de 10 cm).
• 2) Évaluation globale du patient (PtGA) (EVA) ≥ 2 cm (sur une EVA de 10 cm).
• 3) Score du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) > 0,25.
• 4) Élévation d'une ou plusieurs enzymes musculaires (créatine kinase [CK], lactate déshydrogénase [LDH], aspartate aminotransférase [AST], alanine aminotransférase [ALT]) ≥ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
• d) Remplir la définition de maladie réfractaire/récidivante ou progressive :
• 1) Réfractaire/récidivante : Aucune réponse au traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou réactivation de la maladie après avoir atteint une rémission. Le traitement conventionnel est défini comme l'utilisation de glucocorticostéroïdes et de cyclophosphamide plus au moins un des agents immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et agents biologiques incluant le rituximab, le bélimumab et le tabalumab.
• 2) Progressive : Développement d'une myosite aggravée ou d'une maladie pulmonaire interstitielle rapidement progressive.
• 5. Les participants atteints de sclérodermie systémique (ScS) doivent remplir les critères suivants :
• a) Satisfaire aux critères de classification 2013 du Collège américain de rhumatologie (ACR) pour la ScS.
• b) Positif pour les auto-anticorps liés à la ScS.
• c) Remplir la définition de maladie réfractaire/récidivante ou progressive :
• 1) Réfractaire/récidivante : Aucune réponse au traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou réactivation de la maladie après avoir atteint une rémission. Le traitement conventionnel est défini comme l'utilisation de glucocorticostéroïdes et de cyclophosphamide plus au moins un des agents immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et agents biologiques incluant le rituximab, le bélimumab et le tabalumab.
• 2) Réfractaire/récidivante : Aucune réponse au traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou réactivation de la maladie après avoir atteint une rémission. Le traitement conventionnel est défini comme l'utilisation de glucocorticostéroïdes et de cyclophosphamide plus au moins un des agents immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et agents biologiques incluant le rituximab, le bélimumab et le tabalumab.
• 6. Les participants atteints de vascularite associée aux ANCA (VAA) doivent remplir les critères suivants :
• a) Satisfaire aux critères de classification 2022 de l'ACR/EULAR pour la vascularite associée aux ANCA, incluant la polyangéite microscopique (PAM), la granulomatose avec polyangéite (GPA) et la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA).
• b) Positif pour les anticorps liés aux ANCA (ANCA anti-myeloperoxydase [MPO-ANCA] ou ANCA anti-protéinase 3 [PR3-ANCA]).
• c) Score de Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥ 15 points (score total : 63 points), indiquant une vascularite active.
• d) Remplir la définition de maladie réfractaire/récidivante : Aucune réponse au traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou réactivation de la maladie après avoir atteint une rémission. Le traitement conventionnel est défini comme l'utilisation de glucocorticostéroïdes et de cyclophosphamide plus au moins un des agents immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et agents biologiques incluant le rituximab, le bélimumab et le tabalumab.
• 7. Les participants atteints du syndrome de Sjögren doivent remplir les critères suivants :
• a) Satisfaire aux critères 2002 du groupe de consensus américano-européen (AECG) pour le syndrome de Sjögren primaire ou aux critères de classification 2016 de l'ACR/EULAR.
• b) Score ESSDAI (EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index) ≥ 6.
• c) Positif pour les anticorps anti-SSA/Ro.
• d) Remplir la définition de maladie réfractaire/récidivante : Aucune réponse au traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou réactivation de la maladie après avoir atteint une rémission. Le traitement conventionnel est défini comme l'utilisation de glucocorticostéroïdes et de cyclophosphamide plus au moins un des agents immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et agents biologiques incluant le rituximab, le bélimumab et le tabalumab.
• 8. Les résultats des tests de laboratoire au dépistage doivent remplir les critères suivants (excluant les indicateurs liés à la maladie étudiée) :
• a) Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/L.
• b) Hémoglobine ≥ 80 g/L ; Numération plaquettaire ≥ 50 × 10⁹/L.
• c) Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN ; Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN (sauf si les élévations d'ALT et/ou d'AST sont évaluées par l'investigateur comme étant liées à la polymyosite [PM] ou à la dermatomyosite [DM]) ; Bilirubine totale (TBIL) < 2 × LSN (pour les participants avec un syndrome de Gilbert, bilirubine directe [DBIL] ≤ 1,5 × LSN).
• d) Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min.
• e) Temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × LSN ; Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN.
• f) Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % confirmée par échocardiographie, sans anomalies électrocardiographiques (ECG) cliniquement significatives détectées.
• g) Saturation en oxygène de base > 92 % mesurée à l'air ambiant.
• 9. Les femmes en âge de procréer doivent :
• a) Avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique β-hCG (gonadotrophine chorionique humaine β) au dépistage, confirmé par l'investigateur.
• b) Accepter d'éviter l'allaitement pendant la participation à l'étude jusqu'à au moins 1 an après l'injection de GT801 ou jusqu'à ce que les cellules GT801 ne soient plus détectables par deux tests consécutifs de cytométrie en flux, selon la période la plus longue.
• c) Les participants masculins avec partenaires sexuels et les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces (par exemple, contraceptifs oraux, dispositifs intra-utérins ou préservatifs) à partir du dépistage jusqu'à au moins 1 an après l'injection de GT801 ou jusqu'à ce que les cellules GT801 ne soient plus détectables par deux tests consécutifs de cytométrie en flux, selon la période la plus longue. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser des préservatifs lors des contacts sexuels avec des femmes enceintes ou en âge de procréer pendant au moins 1 an après l'injection de GT801, même après une vasectomie réussie.

Critères d'exclusion :

• 1. Participants atteints de LED
• a. Lupus érythémateux disséminé induit par les médicaments.
• b. Participants en crise lupique ; ou ceux avec des maladies concomitantes nécessitant l'utilisation de médicaments interdits par le protocole, qui sont jugés inéligibles à l'inclusion par l'investigateur.
• 2. Participants atteints de MII
• a. Myosite à inclusions (MI) documentée, polymyosite (PM) ou dermatomyosite (DM) induite par les médicaments, PM ou DM associée à une malignité, ou myopathies non inflammatoires (par exemple, dystrophie musculaire).
• b. Manifestations extramusculaires non contrôlées liées à la PM ou à la DM :
• 1) MIP (maladie pulmonaire interstitielle) : Capacité vitale forcée (CVF) < 55 % ou nécessité d'une oxygénothérapie.
• 2) Manifestations de dysphagie sévère qui, selon le jugement de l'investigateur, augmenteraient le risque du participant de participer à l'essai clinique.
• 3) Manifestations cardiaques sévères (par exemple, insuffisance cardiaque congestive, arythmie cardiaque, anomalies de conduction nécessitant un traitement, ou infarctus du myocarde) qui, selon le jugement de l'investigateur, augmenteraient le risque du participant de participer à l'essai clinique.
• 3. Participants atteints de ScS
• a. Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) sévère associée à la ScS qui est incontrôlable par traitement médical.
• b. Atteinte rapidement progressive du tractus gastro-intestinal inférieur (intestin grêle et gros intestin) liée à la ScS nécessitant une nutrition parentérale ; ectasie vasculaire antrale gastrique active.
• c. MIP non contrôlée ou rapidement progressive avec saturation en oxygène (SaO₂) < 92 % (à l'air ambiant au repos) ; ou nécessité d'une assistance ventilatoire mécanique dans l'année précédant la signature du formulaire de consentement éclairé.
• 4. Participants atteints de vascularite associée aux ANCA (VAA)
• a. Présence d'une glomérulonéphrite rapidement progressive, d'une mononeuropathie multiple aiguë, ou d'une atteinte du système nerveux central (SNC) non liée à la VAA au dépistage.
• b. Vascularite sévère mettant en jeu le pronostic vital (incluant hémorragie alvéolaire diffuse, insuffisance respiratoire, perforation intestinale ou hémorragie massive, vascularite cérébrale, vascularite cardiaque, etc.).
• c. Vascularite secondaire (par exemple, lupus érythémateux disséminé, purpura de Henoch-Schönlein, induite par les médicaments, liée à une malignité, liée à une infection, immunodéficience primaire, etc.).
• 5. Participants atteints du syndrome de Sjögren (SS)
• a. Présence de manifestations systémiques sévères de maladie de Sjögren primaire (pSjD) mal contrôlées à l'inclusion qui, selon l'évaluation de l'investigateur, exposeraient le participant à un risque excessif, incluant une cytopénie associée à la pSjD de grade ≥ 2 selon les Critères terminologiques communs pour les événements indésirables (CTCAE).
• b. Syndrome de Sjögren secondaire avec un diagnostic primaire d'autres maladies auto-immunes confirmées (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, sclérodermie, et maladie inflammatoire de l'intestin).
• c. Utilisation régulière de médicaments connus pour causer une xérostomie/kératoconjonctivite sèche (un effet secondaire majeur commun).
• d. Maladies concomitantes pouvant interférer avec l'évaluation de l'efficacité du syndrome de Sjögren primaire, par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin, goutte, sarcoïdose, amylose, maladie du greffon contre l'hôte, maladie liée aux IgG4, etc.

Tous les participants :

• 6. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères ou d'allergies.
• 7. Détection d'anticorps anti-polyéthylène glycol (anti-PEG) préexistants dans l'organisme avant la perfusion de GT801.
• 8. Contre-indications ou réactions d'hypersensibilité à tout composant du produit investigational.
• 9. Antécédents des maladies cardiaques suivantes :
• a. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA).
• b. Infarctus du myocarde ou pontage aorto-coronarien dans les 6 mois précédant le dépistage.
• c. Antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée non causée par une réponse vasovagale ou une déshydratation ; ou intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms au dépistage ; antécédents de cardiomyopathie sévère non ischémique.
• 10. Antécédents de toute malignité active ou tumeur maligne dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des conditions suivantes : tumeurs précoces traitées à visée curative (carcinome in situ ou tumeurs de stade I, mélanome primaire non ulcéré avec une profondeur < 1 mm et sans atteinte ganglionnaire), carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau, carcinome in situ du col de l'utérus, ou carcinome canalaire in situ du sein ayant subi un traitement potentiellement curatif.
• 11. Toute autre maladie auto-immune connue en dehors de la maladie étudiée.
• 12. Utilisation à long terme de médicaments anticoagulants affectant la fonction de coagulation.
• 13. Symptômes de saignement cliniquement significatifs ou tendance hémorragique confirmée dans les 6 mois précédant le dépistage (par exemple, saignement gastro-intestinal, ulcère gastrique hémorragique, etc.) ; tendances hémorragiques et thrombotiques héréditaires ou acquises (par exemple, hémophilie, troubles de la coagulation, hypersplénisme, etc.) ; événements thrombotiques artériels ou veineux dans les 6 mois précédant le dépistage (par exemple, maladies cérébrovasculaires incluant hémorragie cérébrale et infarctus cérébral, thrombose veineuse profonde, et/ou embolie pulmonaire).
• 14. Présence de conditions médicales sous-jacentes sévères au dépistage, telles que :
• a. Preuve d'infections virales, bactériennes, fongiques ou autres non contrôlées nécessitant une thérapie systémique intraveineuse.
• b. Preuve clinique claire de démence ou d'altération de l'état mental.
• c. Antécédents de toute autre maladie du système nerveux central ou troubles neurodégénératifs (par exemple, épilepsie, convulsions, paralysie, aphasie, accident vasculaire cérébral, traumatisme crânien sévère, démence, maladie de Parkinson, psychose).
• 15. Résultats positifs à l'un des tests suivants :
• a. Anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif.
• b. Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif ; ou anticorps anti-core de l'hépatite B (anti-HBc) positif avec des niveaux d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) au-dessus de la limite inférieure de quantification du test.
• c. Anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) positif avec des niveaux d'ARN du VHC au-dessus de la limite inférieure de quantification du test.
• d. Anticorps contre la syphilis positif (excluant les résultats faux positifs causés par des maladies sous-jacentes).
• 16. Résultats positifs aux tests d'ADN du cytomégalovirus (CMV) ou d'ADN du virus d'Epstein-Barr (EBV).
• 17. Tuberculose active ou tuberculose latente n'ayant pas reçu de traitement approprié avant le dépistage.
• 18. Administration d'autres médicaments investigational dans les 4 semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE) ; ou l'intervalle entre la date de signature du FCE et la dernière dose de la participation précédente à un essai clinique est encore dans les 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus longue.
• 19. Administration d'une thérapie par échange plasmatique ou d'une thérapie par immunoadsorption dans les 4 semaines précédant l'administration du produit investigational.
• 20. Administration d'une thérapie médicamenteuse ciblant les lymphocytes B dans la semaine précédant l'administration du produit investigational, incluant mais non limité au rituximab, bélimumab, tabalumab, etc.
• 21. Administration d'une thérapie biologique telle que les anticorps anti-TNF-α dans les 12 semaines précédant l'administration du produit investigational.
• 22. Utilisation de tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, acide mycophénolique, méthotrexate, etc., dans les 2 semaines précédant l'administration du produit investigational.
• 23. Administration d'une thérapie par antagoniste du récepteur Fc néonatal (FcRn) (par exemple, efgartigimod, etc.) dans les 3 semaines précédant l'administration du produit investigational.
• 24. Administration d'une thérapie par inhibition du complément (par exemple, éculizumab, etc.) dans les 3 semaines précédant l'administration du produit investigational.
• 25. Vaccination avec des vaccins vivants atténués ou des vaccins à ARNm dans les 8 semaines précédant l'inclusion ; ou vaccins inactivés dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
• 26. Chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant le dépistage, ou chirurgie planifiée pendant la période de l'étude.
• 27. Antécédents de transplantation d'organe.
• 28. Administration antérieure d'une thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) ciblant n'importe quel antigène.
• 29. Présence de toute condition qui, selon le jugement de l'investigateur, empêcherait le participant de terminer l'essai entier, brouillerait les résultats de l'essai, ou rendrait la participation à l'essai contraire à l'intérêt supérieur du participant.