乳がん関連リンパ浮腫における複合運動の効果 (LymFit)

- 背景 - 腕のリンパ浮腫は、乳がん治療後に生じる一般的で生活に支障をきたす合併症であり、乳がん生存者の20〜40％に影響を及ぼします。 乳がん関連リンパ浮腫（BCRL）は、腋窩リンパ節切除と放射線療法による線維化によって引き起こされる重大な合併症から生じる、慢性的な四肢の腫れを特徴とします。 症状には、四肢の腫れ、筋力低下、可動性の低下、痛み、重さなどがあり、生活の質、日常活動、精神的苦痛、社会的孤立に大きな影響を与えます。

運動は、国際リンパ学会や米国乳腺外科学会などの主要組織によって支持され、BCRL管理の有望な非侵襲的介入として浮上しています。 従来は症状を悪化させる危険因子と見なされていましたが、最近の研究ではその治療的利点が強調されています。 筋力トレーニングは、筋ポンプ作用とリンパ管収縮を通じてリンパ機能を改善し、症状の重症度を軽減します。 有酸素運動も、血液循環と呼吸を通じてリンパ流をサポートし、胸腹部腔に圧力変化を生み出し、リンパ管を圧迫・減圧します。 両方のタイプの運動にはそれぞれの利点がありますが、組み合わせ運動（有酸素＋筋力）は追加の利点をもたらす可能性があります。 しかし、組み合わせ運動の効果は、BCRL患者ではまだ検討されていません。 筋力トレーニングは、リンパ機能の改善と筋力増強（例：握力－重要な健康パラメータ）と関連しています。 有酸素運動は、体組成、心臓代謝の健康、炎症プロファイルの改善、生活の質の向上、不安や抑うつの症状の軽減と関連しています。 したがって、BCRL患者に対する組み合わせ運動の潜在的な利点を探ることは正当です。 臨床現場ではリンパ浮腫の評価は依然として課題ですが、生体電気インピーダンス分光法（BIS）に基づくリンパ浮腫指数（L-Dex）は、BCRLを検出する客観的な方法を提供します。 この装置は、利き腕と非利き腕の値を比較するL-Dex比を用いて細胞外液抵抗を測定します。 精密な方法ではありますが、組み合わせ運動介入ではまだテストされていません。

より機序的な観点から、体液バランスと細胞機能において、全身体水分（TBW）、細胞外水分（ECW）、細胞内水分（ICW）を含む体内水分区画が重要な役割を果たすことが知られています。 BCRLでは、このバランスの乱れ－特にECW:ICW（E:I）比の上昇－が腫れと症状の重症度を反映している可能性があります。 臨床集団（例：高齢者や心不全患者）での研究では、より高い四肢のE:I比が、骨格筋量とは独立して、より低い握力と可動性と相関することが示唆されています。 これらの知見は、E:I比を改善する介入が全体的な筋力と健康を向上させる可能性があることを示唆しています。 運動は以前、高齢女性のE:I比を改善し、筋力増強と関連することが実証されています。 私たちの研究チームは、アスリートにおいてこれらの水分区画を調査しましたが、BCRL患者において希釈法を用いて評価した研究はありません。 リンパ浮腫管理における体液動態の重要性を考慮すると、これらのパラメータ－特に組み合わせ運動への反応として－を検討することは、現在の臨床実践を前進させるために重要です。 もう一つの重要な点は、体液動態への急性反応は研究であまり注目されておらず、これは運動のBCRLへの影響に関する洞察を提供し、長期的な変化を裏付ける可能性があることです。 一般的に使用されていますが、周囲長測定は体液に関する詳細な情報をほとんど提供しません。 対照的に、超音波と血漿量（PV）分析の組み合わせは、トレーニングを受けた男性における体液シフトを検出する新しい方法として提案されています。 筋厚を評価する超音波とPV測定を組み合わせることで、急性の筋と血管内の体液に関する結論が得られ、運動に対する身体の反応に関する洞察を提供します。 これは、BCRLにおける急性の体液メカニズムを理解するのに貴重なものとなる可能性があります。

要約すると、BCRL管理において進展があるにもかかわらず、組み合わせ運動がリンパ浮腫と体内水分区画に及ぼす影響の理解には依然としてギャップが残っています。 さらに、運動が体液メカニズムに及ぼす急性影響に関する研究が必要であり、この集団ではこれらの反応はあまり探求されていません。 LymFitプロジェクトの主な目的は、BCRL患者における12週間の組み合わせ運動がL-Dexに及ぼす影響を評価することです。 副次的な目的には、運動がi) E:I比（希釈法）、ii) 体組成（二重エネルギーX線吸収測定法）、握力（握力計）、心肺適性、生活の質、腕の障害、不安、抑うつ（質問票）、炎症プロファイル（血液分析）に及ぼす影響の評価が含まれます。 また、このプロジェクトは、iii) リンパ浮腫（L-Dex）とiv) 体液シフト（超音波筋厚＋PV測定）への急性運動（セッション前からセッション後）反応も検討します。

• デザイン - 本研究は、12週間の介入期間中、通常ケア群（UG）と実験群（EG）を含むランダム化比較試験（RCT）となります。 UCでは運動アドバイスは提供されませんが、EGはCDTと週3回の1時間の運動セッションを受けます。
• 仮説 - 12週間の組み合わせ運動プログラムは、a) BCRL患者のL-Dexを減少させ、b) E:I比を向上させ（体液バランスの改善を示す）、c) 体組成、握力、心肺適性、生活の質、炎症プロファイルを改善します。

組み合わせ運動の1セッションは、a) L-Dexの急性減少、b) 筋厚の増加（超音波による）、c) PVの減少を誘発します。

- 介入 - 認定運動生理学者が、12週間の介入期間中、週3回の組み合わせ運動（筋力と有酸素）セッションを監督します。 運動セッションは、研究完了後にも拡張可能なように設計された構造化された形式に従い、この集団を対象とした地域プログラムでの実施を可能にします。 したがって、介入が再現可能であることを確保するために運動が選択されます。 運動セッションは構造化された形式に従います：参加者は低強度のウォームアップから始め、その後30分の筋肥大運動に進みます。 その後、参加者は固定式自転車を使用して20分の有酸素運動を行います。

レジスタンス運動は、胴体、上肢、下肢の筋群をターゲットとします。 レジスタンスは、参加者が10〜12回持ち上げられる重量に設定され、これはOMNIレジスタンス運動スケールで、1〜7週目は強度5〜7（「ややきつい〜きつい」）、8〜12週目は7〜9（「きつい〜非常にきつい」）に相当します。 参加者が12回以上重量を持ち上げられる場合、レジスタンスが増加されます。 新しい重量を持ち上げられない場合は、反復回数を12回から14回に増やし、その後レジスタンスを増加させるよう指示されます。 有酸素運動は、固定式自転車でのサイクリングで構成されます。 有酸素運動部分の目標心拍数は、米国スポーツ医学会（ACSM）が推奨するように、各参加者の個人化された心拍数予備能（HRR）の40〜60％（中等度強度）に設定され、これはベースライン評価で実施された漸増運動負荷試験によって決定されます。 ボルグスケールは、筋力セッション全体を通じて主観的な自覚運動強度の指標として使用され、目標は11〜12で、これはHRRの40〜59％に相当します。 有酸素トレーニング強度は、心拍モニター（Polar, H10, フィンランド）を使用して監視されます。 進行は参加者の耐性に応じて個別化されます。 運動セッションは、進行、コンプライアンス、介入への遵守を追跡するために監視・記録されます。

- サンプル - 参加者は、リスボンのHospital Santa MariaとAssociação Nacional de Doentes Linfáticosを通じて募集され、これらは適格患者の広範なデータベースを持つ協力機関です。

サンプルサイズは、G*Power v3.1.2を使用して、αを0.05、検出力を0.8、効果量を0.27として決定されました。 効果量は、一次アウトカムである腕のL-Dex（私たちの一次アウトカム）に基づいて、乳がん生存者を対象とした以前の研究で報告された値から計算されました。 この計算により、必要なサンプルサイズは48名となりました。 がん生存者を対象とした運動介入に関する以前の研究で観察された、約20％の潜在的な脱落率（報告された脱落率は5.1％から19.8％の範囲）を考慮に入れるため、総サンプルサイズは58名（各群29名）に調整されました。

- 統計分析 - 統計分析は、IBM SPSS Statistics version 29, 2021, for Windows（SPSS Inc., an IBM Company, Chicago, IL, USA）を使用して実施されます。

記述統計は、ベースラインでの研究集団の特徴を記述するために使用され、データは連続変数については平均と標準偏差、カテゴリ変数については頻度とパーセンテージを用いて要約されます。 正規性は、一次および二次アウトカムの両方についてShapiro-Wilk検定を用いて評価されます。 線形混合モデル（LMMs）は、群間差と時間経過に伴う変化を評価します。 LMMsは、固定効果（例：群、時間、群×時間交互作用）と、個人の変動性をモデル化するためのランダム効果を考慮に入れます。 制限付き最尤推定法（REML）は、分散成分の不偏推定値を提供します。 モデル適合指標が別の共分散構造を示唆しない限り、非構造共分散行列が適用されます。 事後対比較は、多重比較を調整するためにボンフェローニ補正を用いて実施されます。 統計的有意性はp < 0.05に設定されます。

- 偶発計画 -

LymFitプロジェクトの大きな課題は、12週間の研究期間を通じて参加者の遵守を維持することです。 前述のように、がん生存者を対象とした運動介入に関する研究では、脱落率が5.1％から19.8％の範囲で報告されています。 研究者は、20％の脱落を防ぐために細心のサンプルサイズ計算を実施しました。 それでも、運動セッションと評価の頻度がスケジュールの衝突を引き起こし、コンプライアンスの低下を招くリスクがあることを事前に理解し、研究者はこれらの問題に対処し、科学的文献で支持される具体的な戦略を実施します：

1. 拡張された募集チャネル：研究者は複数の募集チャネルを持ち、それぞれが潜在的な参加者の多様なデータベースへのアクセスを提供します。 しかし、募集の流れが不十分であることが判明した場合、チームメンバー（HSC）が様々な病院との専門的なつながりを維持しており、研究期間中に連絡を取ることができます。
2. 交絡変数への適応能力：研究者は、リンパドレナージなどの保存的治療を受けている患者を含め、アクセスを標準化するために無料セッションを提供することを目指していますが、可用性と遵守のばらつきは予想されます。 均質化が不可能な場合、私たちのチームは統計分析でこの変数に対処するために専門知識を活用します。
3. 柔軟な計画：介入は12週間続きます。 しかし、偶発措置として、研究者は潜在的な挫折を考慮に入れるために8ヶ月を割り当てています。 さらに、研究者は研究の管理を容易にするためにサンプルを2つのコホートに編成します。 参加者はまた、固定されたセッション時間に固執するのではなく、介入を受けるために都合の良い時にFMH施設に出席することが許可され、トレーニングを実施するチームメンバーが利用可能となります。
4. 定期的なコミュニケーションと動機づけ：研究チームは、定期的なチェックイン、動機づけメッセージ、フィードバックセッションを通じて、参加者と効果的にコミュニケーションを取ります。
5. パイロット研究：パイロット研究は、潜在的な障壁を特定し、参加者の関与を高める戦略を早期に洗練するのに役立ちます。
6. 研究後の教育的サポート：最終週に、栄養士が参加者のために2回の栄養教育セッションを実施し、研究後の健康をサポートします。 参加者は、実践的なヒントが記載された個人化された「栄養カード」を受け取ります。 これらのセッションは、12週間の介入期間中の食事の一貫性を維持するために、研究後にスケジュールされています。
7. 地域プログラム：介入終了後も参加者が運動トレーニングを継続できるように動機づけと条件を提供する地域支援プログラム。