Skutki połączonych ćwiczeń w obrzęku limfatycznym związanym z rakiem piersi (LymFit)

- Tło - Obrzęk limfatyczny ramienia jest częstym, wyniszczającym powikłaniem po leczeniu raka piersi, dotykającym 20-40% osób, które przeżyły raka piersi. Obrzęk limfatyczny związany z rakiem piersi (BCRL) charakteryzuje się przewlekłym obrzękiem kończyny wynikającym z istotnego powikłania spowodowanego usunięciem węzłów chłonnych pachowych i indukowaną radioterapią fibrozą. Objawy obejmują obrzęk kończyny, osłabienie, zmniejszoną mobilność, ból i uczucie ciężkości, znacząco wpływając na jakość życia, codzienne czynności, stres emocjonalny i izolację społeczną.

Ćwiczenia fizyczne okazały się obiecującą, nieinwazyjną interwencją w leczeniu BCRL, wspieraną przez czołowe organizacje, takie jak Międzynarodowe Towarzystwo Limfologii i Amerykańskie Towarzystwo Chirurgów Piersi. Chociaż tradycyjnie postrzegane jako czynnik ryzyka zaostrzenia stanu, najnowsze badania podkreśliły ich korzyści terapeutyczne. Trening siłowy poprawia funkcję limfatyczną i zmniejsza nasilenie objawów poprzez pompę mięśniową i skurcz naczyń limfatycznych. Ćwiczenia aerobowe również wspierają przepływ limfy poprzez krążenie krwi i oddychanie, co powoduje zmiany ciśnienia w jamach klatki piersiowej i brzucha oraz ściska i rozpręża naczynia limfatyczne. Pomimo izolowanych korzyści obu rodzajów ćwiczeń, trening łączony (aerobowy + siłowy) może przynieść dodatkowe korzyści. Jednak efekty treningu łączonego pozostają niezbadane u pacjentów z BCRL. Trening siłowy wiąże się z poprawą funkcji limfatycznej i zwiększoną siłą mięśni, np. siłą chwytu dłoni – istotnym parametrem zdrowotnym. Ćwiczenia aerobowe powiązano z poprawą składu ciała, zdrowia kardiometabolicznego, profilu zapalnego, zwiększoną jakością życia i zmniejszonymi objawami lęku i depresji. Dlatego uzasadnione jest zbadanie potencjalnych korzyści treningu łączonego dla pacjentów z BCRL. Chociaż ocena obrzęku limfatycznego pozostaje wyzwaniem w praktyce klinicznej, wskaźnik obrzęku limfatycznego (L-Dex), oparty na spektroskopii impedancji bioelektrycznej (BIS), dostarcza obiektywnej metody wykrywania BCRL. Urządzenie mierzy opór płynu pozakomórkowego za pomocą wskaźnika L-Dex, który porównuje wartości ramienia dominującego i niedominującego. Chociaż jest to precyzyjna metoda, nigdy nie była testowana w interwencji z treningiem łączonym.

Z bardziej mechanistycznego punktu widzenia wiadomo, że przedziały wody w organizmie, w tym całkowita woda ustrojowa (TBW), woda pozakomórkowa (ECW) i woda wewnątrzkomórkowa (ICW), odgrywają kluczową rolę w równowadze płynów i funkcji komórkowej. W BCRL zaburzenia tej równowagi – szczególnie podwyższony stosunek ECW:ICW (E:I) – mogą odzwierciedlać obrzęk i nasilenie objawów. Badania z populacją kliniczną (np. osobami starszymi lub pacjentami z niewydolnością serca) sugerują, że wyższy stosunek E:I w kończynach koreluje z niższą siłą chwytu i mobilnością, niezależnie od masy mięśni szkieletowych. Te odkrycia sugerują, że interwencje poprawiające stosunek E:I mogłyby zwiększyć ogólną siłę i zdrowie. Wcześniej wykazano, że ćwiczenia poprawiają stosunek E:I u starszych kobiet i wiązały się ze zwiększoną siłą mięśni. Chociaż nasz zespół badawczy badał te przedziały wody u sportowców, żadne badanie nie oceniało ich za pomocą technik rozcieńczania u pacjentów z BCRL. Biorąc pod uwagę znaczenie dynamiki płynów w leczeniu obrzęku limfatycznego, zbadanie tych parametrów – szczególnie w odpowiedzi na trening łączony – ma kluczowe znaczenie dla postępu w obecnej praktyce klinicznej. Innym istotnym punktem jest to, że ostre reakcje na dynamikę płynów otrzymały mniej uwagi w badaniach, co może dostarczyć wglądu w efekty ćwiczeń na BCRL i potwierdzić długoterminowe zmiany. Chociaż powszechnie stosowane, obwody dostarczają mało szczegółowych informacji o płynach. Dla kontrastu, ultrasonografia połączona z analizą objętości osocza (PV) została zaproponowana jako nowa metoda wykrywania przesunięć płynów u wytrenowanych mężczyzn. Połączenie ultrasonografii do oceny grubości mięśni z pomiarem PV pozwala wyciągać wnioski na temat ostrego płynu mięśniowego i naczyniowego, oferując wgląd w reakcję organizmu na ćwiczenia. To może być cenne dla zrozumienia ostrych mechanizmów płynów w BCRL.

Podsumowując, pomimo postępu w leczeniu BCRL, istnieją luki w zrozumieniu efektów treningu łączonego na obrzęk limfatyczny i przedziały wody w organizmie. Dodatkowo, potrzebne są badania nad ostrym wpływem ćwiczeń na mechanizmy płynów, ponieważ te reakcje były mniej eksplorowane w tej populacji. Projekt LymFit ma przede wszystkim na celu ocenę efektów 12 tygodni treningu łączonego na L-Dex u pacjentów z BCRL. Drugorzędowe cele obejmują ocenę efektów ćwiczeń na i) stosunek E:I (techniki rozcieńczania); ii) Skład ciała (dwufotonowa absorpcjometria rentgenowska), siłę chwytu dłoni (dynamometria), wydolność krążeniowo-oddechową, jakość życia, niepełnosprawność ramienia, lęk, depresję (kwestionariusze) i profil zapalny (analiza krwi). Projekt bada również ostre reakcje na ćwiczenia (od przed do po sesji) na iii) Obrzęk limfatyczny (L-Dex) i iv) Przesunięcia płynów (grubość mięśni w ultrasonografii + pomiar PV).

• Projekt - To badanie będzie randomizowanym badaniem kontrolowanym (RCT) obejmującym grupę zwykłej opieki (UG) i grupę eksperymentalną (EG) podczas 12 tygodni interwencji. W UC nie będzie udzielanych porad dotyczących ćwiczeń, natomiast EG otrzyma CDT i trzy jednogodzinne cotygodniowe sesje ćwiczeń.
• Hipoteza - 12-tygodniowy program treningu łączonego: a) zmniejszy L-Dex u pacjentów z BCRL; b) poprawi stosunek E:I, wskazując na lepszą równowagę płynów; oraz c) poprawi skład ciała, siłę chwytu dłoni, wydolność krążeniowo-oddechową, jakość życia i profil zapalny.

Sesja treningu łączonego wywoła a) ostre zmniejszenie L-Dex, b) zwiększenie grubości mięśni (za pomocą ultrasonografii) i c) redukcję PV.

- Interwencja - Akredytowany fizjolog ćwiczeń będzie nadzorować trzy sesje treningu łączonego (siłowego i aerobowego) tygodniowo podczas 12-tygodniowej interwencji. Sesje ćwiczeń będą następować po ustrukturyzowanym formacie zaprojektowanym tak, aby interwencja była skalowalna po zakończeniu badania, umożliwiając jej wdrożenie w programach społecznościowych skierowanych do tej populacji. W związku z tym ćwiczenia zostaną wybrane tak, aby interwencja mogła być powielana. Sesje ćwiczeń będą następować po ustrukturyzowanym formacie: Uczestnicy rozpoczną od rozgrzewki o niskiej intensywności, a następnie przejdą do 30 minut ćwiczeń na hipertrofię mięśni. Następnie uczestnicy wykonają 20 minut ćwiczeń aerobowych na rowerze stacjonarnym.

Ćwiczenia oporowe celują w grupy mięśni kończyn górnych i dolnych tułowia. Opór zostanie ustawiony na ciężar, który uczestnicy mogą podnieść przez 10-12 powtórzeń, odpowiadający intensywności 5-7 ("dość ciężko-ciężko") na Skali OMNI dla Ćwiczeń Oporowych podczas tygodni 1-7 i 7-9 ("ciężko-bardzo ciężko") podczas tygodni 8-12. Opór zostanie zwiększony, jeśli uczestnicy będą mogli podnieść ciężar więcej niż 12 razy. Jeśli nowy ciężar nie może być podniesiony, liczba powtórzeń zostanie zwiększona z 12 do 14, z instrukcjami próby zwiększenia oporu później. Ćwiczenia aerobowe polegają na jeździe na rowerze stacjonarnym. Docelowe tętno dla części aerobowej zostanie ustawione na 40-60% (umiarkowana intensywność) zgodnie z zaleceniami American College of Sports Medicine (ACSM) indywidualnej rezerwy tętna (HRR) każdego uczestnika, określonej przez test wysiłkowy stopniowany przeprowadzony podczas ocen wyjściowych. Skala Borga będzie wykorzystywana jako subiektywna miara odczuwanego wysiłku podczas sesji siłowej, z celem 11-12, odpowiadającym 40-59% HRR. Intensywność treningu aerobowego będzie monitorowana za pomocą monitora tętna (Polar, H10, Finlandia). Postęp będzie zindywidualizowany w zależności od tolerancji uczestników. Sesje ćwiczeń będą monitorowane i rejestrowane w celu śledzenia postępu, przestrzegania i zaangażowania w interwencję.

- Próba - Uczestnicy będą rekrutowani przez Hospital Santa Maria w Lizbonie i Associação Nacional de Doentes Linfáticos, instytucje współpracujące z rozległą bazą danych kwalifikujących się pacjentów.

Wielkość próby została określona za pomocą G*Power v3.1.2, z α 0.05, mocą 0.8 i wielkością efektu 0.27. Wielkość efektu została obliczona dla pierwotnego wyniku na podstawie L-Dex ramienia (nasz pierwotny wynik), zgłoszonego w poprzednich badaniach z osobami, które przeżyły raka piersi. To obliczenie dało wymaganą wielkość próby 48 uczestników. Aby uwzględnić potencjalny wskaźnik rezygnacji około 20%, jak zaobserwowano w poprzednich badaniach nad interwencjami ćwiczeń u osób, które przeżyły raka (z zgłoszonymi wskaźnikami rezygnacji od 5.1% do 19.8%), całkowita wielkość próby została skorygowana do 58 uczestników (29 w każdej grupie).

- Analiza statystyczna - Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona za pomocą IBM SPSS Statistics wersja 29, 2021, dla Windows (SPSS Inc., firma IBM, Chicago, IL, USA).

Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do scharakteryzowania populacji badania na początku, a dane zostaną podsumowane za pomocą średniej i odchylenia standardowego dla zmiennych ciągłych oraz częstotliwości z procentami dla zmiennych kategorycznych. Normalność zostanie oceniona zarówno dla pierwotnych, jak i drugorzędnych wyników za pomocą testu Shapiro-Wilka. Liniowe modele mieszane (LMMs) ocenią różnice między grupami i zmiany w czasie. LMMs uwzględnią efekty stałe (np. grupa, czas i interakcje grupa-czas) i efekty losowe do modelowania zmienności indywidualnej. Ograniczona estymacja maksymalnego prawdopodobieństwa (REML) dostarczy nieobciążonych estymat składników wariancji. Nieustrukturyzowana macierz kowariancji zostanie zastosowana, chyba że wskaźniki dopasowania modelu sugerują alternatywną strukturę kowariancji. Późniejsze porównania parami zostaną przeprowadzone z użyciem korekcji Bonferroniego w celu dostosowania do wielokrotnych porównań. Istotność statystyczna zostanie ustalona na p < 0.05.

- Plan awaryjny -

Istotnym wyzwaniem dla projektu LymFit jest utrzymanie zaangażowania uczestników przez całe 12 tygodni trwania badania. Jak wspomniano wcześniej, badania nad interwencjami ćwiczeń u osób, które przeżyły raka, zgłaszały wskaźniki rezygnacji od 5.1% do 19.8%. Badacze przeprowadzili skrupulatne obliczenie wielkości próby, aby zapobiec 20% rezygnacji. Mimo to, rozumiejąc z góry, że częstotliwość sesji ćwiczeń i ocen może prowadzić do konfliktów w harmonogramie, ryzykując zmniejszone przestrzeganie, badacze zajmą się tymi problemami, wdrażając konkretne strategie wspierane przez literaturę naukową:

1. Rozszerzone kanały rekrutacji: Badacze mają wiele kanałów rekrutacji, z których każdy zapewnia dostęp do zróżnicowanej bazy danych potencjalnych uczestników. Jednakże, jeśli przepływ rekrutacji okaże się niewystarczający, członek zespołu (HSC) utrzymuje profesjonalne kontakty z różnymi szpitalami, które mogą być kontaktowane w trakcie badania.
2. Zdolność dostosowania się do zmiennych zakłócających: Podczas gdy badacze mają na celu włączenie pacjentów otrzymujących leczenie zachowawcze, takie jak drenaż limfatyczny, i oferują bezpłatne sesje w celu ujednolicenia dostępu, oczekuje się zmienności w dostępności i przestrzeganiu. Jeśli homogenizacja okaże się niewykonalna, nasz zespół wykorzysta swoje doświadczenie, aby zająć się tą zmienną w analizie statystycznej.
3. Elastyczne planowanie: Interwencja potrwa 12 tygodni. Jednak jako środek awaryjny, badacze przeznaczyli 8 miesięcy na uwzględnienie potencjalnych opóźnień. Dodatkowo, badacze zorganizują próbę w dwie kohorty, aby ułatwić zarządzanie badaniem. Uczestnicy będą również mogli korzystać z obiektów FMH według własnego uznania, aby otrzymać interwencję, z członkiem zespołu dostępnym do przeprowadzenia treningu, zamiast trzymać się ustalonych godzin sesji.
4. Regularna komunikacja i motywacja: Zespół badawczy będzie skutecznie komunikował się z uczestnikami poprzez regularne kontrole, motywacyjne wiadomości i sesje informacji zwrotnej.
5. Badanie pilotażowe: Badanie pilotażowe pomoże zidentyfikować potencjalne bariery i udoskonalić strategie zwiększania zaangażowania uczestników na wczesnym etapie.
6. Wsparcie edukacyjne po badaniu: W ostatnim tygodniu dietetyk przeprowadzi dwie sesje edukacji żywieniowej dla uczestników, aby wspierać ich dobrostan po badaniu. Uczestnicy otrzymają spersonalizowaną "Kartę Żywienia" z praktycznymi wskazówkami. Te sesje są zaplanowane po badaniu, aby utrzymać spójność diety podczas 12-tygodniowej interwencji.
7. Program społecznościowy: Program społecznościowy, który zmotywuje i zapewni warunki uczestnikom do kontynuowania treningu ćwiczeń po zakończeniu interwencji.