Effetti Combinati dell'Esercizio nel Linfedema Correlato al Cancro al Seno (LymFit)

- Contesto - Il linfedema dell'arto superiore è una complicanza comune e debilitante dopo il trattamento del cancro al seno, che colpisce il 20-40% delle sopravvissute al cancro al seno. Il linfedema correlato al cancro al seno (BCRL) è caratterizzato da gonfiore cronico dell'arto risultante da una significativa complicanza causata dalla rimozione dei linfonodi ascellari e dalla fibrosi indotta dalla radioterapia. I sintomi includono gonfiore dell'arto, debolezza, ridotta mobilità, dolore e pesantezza, con un impatto significativo sulla qualità della vita, sulle attività quotidiane, sul disagio emotivo e sull'isolamento sociale.

L'esercizio fisico è emerso come un intervento non invasivo promettente per la gestione del BCRL, supportato da organizzazioni leader come la Società Internazionale di Linfologia e la Società Americana dei Chirurghi del Seno. Sebbene tradizionalmente visto come un fattore di rischio per l'aggravamento della condizione, ricerche recenti ne hanno evidenziato i benefici terapeutici. L'esercizio di forza migliora la funzione linfatica e riduce la gravità dei sintomi attraverso la pompa muscolare e la contrazione dei vasi linfatici. L'esercizio aerobico supporta anche il flusso linfatico attraverso la circolazione sanguigna e la respirazione, che crea cambiamenti di pressione nelle cavità toracico-addominali e comprime e decomprime i vasi linfatici. Nonostante i benefici isolati di entrambi i tipi di esercizio, l'esercizio combinato (aerobico + forza) potrebbe produrre ulteriori benefici. Tuttavia, gli effetti dell'esercizio combinato rimangono inesplorati nei pazienti con BCRL. L'esercizio di forza è associato a una migliore funzione linfatica e a un aumento della forza muscolare, ad esempio, la forza di presa della mano - un parametro vitale di salute. L'esercizio aerobico è stato collegato a miglioramenti nella composizione corporea, nella salute cardiometabolica, nel profilo infiammatorio, nell'aumento della qualità della vita e nella riduzione dei sintomi di ansia e depressione. Pertanto, è giustificato esplorare i potenziali benefici dell'esercizio combinato per i pazienti con BCRL. Sebbene la valutazione del linfedema rimanga una sfida nella pratica clinica, l'indice di linfedema (L-Dex), basato sulla spettroscopia a impedenza bioelettrica (BIS), fornisce un metodo oggettivo per rilevare il BCRL. Il dispositivo misura la resistenza del fluido extracellulare utilizzando il rapporto L-Dex, che confronta i valori del braccio dominante e non dominante. Sebbene sia un metodo preciso, non è mai stato testato in un intervento di esercizio combinato.

Da un punto di vista più meccanicistico, è noto che i compartimenti dell'acqua corporea, inclusa l'acqua corporea totale (TBW), l'acqua extracellulare (ECW) e l'acqua intracellulare (ICW), svolgono un ruolo cruciale nell'equilibrio dei fluidi e nella funzione cellulare. Nel BCRL, le alterazioni di questo equilibrio - in particolare un rapporto ECW:ICW (E:I) elevato - possono riflettere il gonfiore e la gravità dei sintomi. La ricerca con una popolazione clinica (ad esempio, anziani o pazienti con insufficienza cardiaca) suggerisce che un rapporto E:I appendicolare più alto si correla con una minore forza di presa e mobilità, indipendentemente dalla massa muscolare scheletrica. Questi risultati suggeriscono che gli interventi per migliorare il rapporto E:I potrebbero migliorare la forza complessiva e la salute. L'esercizio fisico è stato precedentemente dimostrato migliorare il rapporto E:I nelle donne anziane ed è stato associato a un aumento della forza muscolare. Sebbene il nostro team di ricerca abbia studiato questi compartimenti dell'acqua negli atleti, nessuno studio li ha valutati tramite tecniche di diluizione nei pazienti con BCRL. Data l'importanza della dinamica dei fluidi nella gestione del linfedema, esaminare questi parametri - in particolare in risposta all'esercizio combinato - è cruciale per far progredire l'attuale pratica clinica. Un altro punto vitale è che le risposte acute alla dinamica dei fluidi hanno ricevuto meno attenzione nella ricerca, il che potrebbe fornire approfondimenti sugli effetti dell'esercizio sul BCRL e corroborare le alterazioni a lungo termine. Sebbene comunemente utilizzate, le circonferenze forniscono poche informazioni dettagliate sui fluidi. Al contrario, l'ecografia combinata con l'analisi del volume plasmatico (PV) è stata proposta come un nuovo metodo per rilevare gli spostamenti di fluidi negli uomini allenati. Combinare l'ecografia per valutare lo spessore muscolare con la misurazione del PV consente di trarre conclusioni sui fluidi muscolari e vascolari acuti, offrendo approfondimenti sulla risposta del corpo all'esercizio. Questo potrebbe essere prezioso per comprendere i meccanismi acuti dei fluidi nel BCRL.

In sintesi, nonostante i progressi nella gestione del BCRL, rimangono lacune nella comprensione degli effetti dell'esercizio combinato sul linfedema e sui compartimenti dell'acqua corporea. Inoltre, è necessaria ricerca sull'impatto acuto dell'esercizio sui meccanismi dei fluidi, poiché queste risposte sono state meno esplorate in questa popolazione. Il progetto LymFit mira principalmente a valutare gli effetti di 12 settimane di esercizio combinato sull'L-Dex nei pazienti con BCRL. Gli obiettivi secondari includono la valutazione degli effetti dell'esercizio su i) rapporto E:I (tecniche di diluizione); ii) Composizione corporea (assorbimetria a raggi X a doppia energia), forza di presa della mano (dinamometria), fitness cardiorespiratoria, qualità della vita, disabilità dell'arto superiore, ansia, depressione (questionari) e profilo infiammatorio (analisi del sangue). Il progetto esamina anche le risposte acute all'esercizio (da prima a dopo la sessione) su iii) Linfedema (L-Dex) e iv) Spostamenti di fluidi (spessore muscolare ecografico + misurazione del PV).

• Disegno - Questo studio sarà uno studio controllato randomizzato (RCT) che coinvolgerà un gruppo di cura abituale (UG) e un gruppo sperimentale (EG) durante 12 settimane di intervento. Nessun consiglio sull'esercizio sarà fornito nell'UC, mentre l'EG riceverà la CDT e tre sessioni di esercizio settimanali di un'ora ciascuna.
• Ipotesi - Un programma di esercizio combinato di 12 settimane: a) ridurrà l'L-Dex nei pazienti con BCRL; b) migliorerà il rapporto E:I, indicando un migliorato equilibrio dei fluidi; e c) migliorerà la composizione corporea, la forza di presa della mano, il fitness cardiorespiratorio, la qualità della vita e il profilo infiammatorio.

Una sessione di esercizio combinato indurrà a) riduzioni acute nell'L-Dex, b) aumenti nello spessore muscolare (tramite ecografia), e c) una riduzione del PV.

- Intervento - Un fisiologo dell'esercizio accreditato supervisionerà le tre sessioni di esercizio combinato (forza e aerobico) a settimana durante l'intervento di 12 settimane. Le sessioni di esercizio seguiranno un formato strutturato progettato per consentire all'intervento di essere scalabile dopo il completamento dello studio, consentendone l'implementazione in programmi comunitari rivolti a questa popolazione. Di conseguenza, gli esercizi saranno selezionati per garantire che l'intervento possa essere replicato. Le sessioni di esercizio seguiranno un formato strutturato: i partecipanti inizieranno con un riscaldamento a bassa intensità e poi procederanno a 30 minuti di esercizio per l'ipertrofia muscolare. Successivamente, i partecipanti eseguiranno 20 minuti di esercizio aerobico utilizzando una bicicletta statica.

Gli esercizi di resistenza mirano ai gruppi muscolari dell'arto superiore e inferiore del torso. La resistenza sarà impostata a un peso che i partecipanti possono sollevare per 10-12 ripetizioni, corrispondente a un'intensità di 5-7 ("abbastanza difficile-difficile") sulla scala OMNI per l'esercizio di resistenza durante le settimane 1-7 e 7-9 ("difficile-estremamente difficile") durante le settimane 8-12. La resistenza sarà aumentata se i partecipanti possono sollevare il peso più di 12 volte. Se il nuovo peso non può essere sollevato, il numero di ripetizioni sarà aumentato da 12 a 14, con istruzioni per tentare successivamente un aumento della resistenza. L'esercizio aerobico consiste nel ciclismo su una bicicletta statica. La frequenza cardiaca target per la componente aerobica sarà impostata al 40-60% (intensità moderata) come raccomandato dall'American College of Sports Medicine (ACSM) della riserva di frequenza cardiaca individualizzata (HRR) di ciascun partecipante, determinata da un test di esercizio graduale eseguito nelle valutazioni basali. La scala Borg sarà utilizzata come misura soggettiva dello sforzo percepito durante tutta la sessione di forza, con un target di 11-12, corrispondente al 40-59% dell'HRR. L'intensità dell'allenamento aerobico sarà monitorata utilizzando un monitor della frequenza cardiaca (Polar, H10, Finlandia). La progressione sarà individualizzata in base alla tolleranza dei partecipanti. Le sessioni di esercizio saranno monitorate e registrate per tracciare la progressione, la compliance e l'adesione all'intervento.

- Campione - I partecipanti saranno reclutati attraverso l'Ospedale Santa Maria di Lisbona e l'Associação Nacional de Doentes Linfáticos, istituzioni collaboratrici con un ampio database di pazienti idonei.

La dimensione del campione è stata determinata utilizzando G*Power v3.1.2, con un α di 0,05, una potenza di 0,8 e una dimensione dell'effetto di 0,27. La dimensione dell'effetto è stata calcolata per l'esito primario basato sull'L-Dex dell'arto superiore (il nostro esito primario), riportato in precedenti ricerche con sopravvissute al cancro al seno. Questo calcolo ha prodotto una dimensione del campione richiesta di 48 partecipanti. Per tenere conto di un potenziale tasso di abbandono di circa il 20%, come osservato in ricerche precedenti sugli interventi di esercizio nei sopravvissuti al cancro (con tassi di abbandono riportati dal 5,1% al 19,8%), la dimensione totale del campione è stata adeguata a 58 partecipanti (29 in ciascun gruppo).

- Analisi statistica - L'analisi statistica sarà eseguita utilizzando IBM SPSS Statistics versione 29, 2021, per Windows (SPSS Inc., una società IBM, Chicago, IL, USA).

Le statistiche descrittive saranno impiegate per caratterizzare la popolazione dello studio al basale, e i dati saranno riassunti utilizzando media e deviazione standard per le variabili continue e frequenze con percentuali per le variabili categoriali. La normalità sarà valutata per entrambi gli esiti primari e secondari utilizzando il test di Shapiro-Wilk. I Modelli Lineari Misti (LMMs) valuteranno le differenze di gruppo e i cambiamenti nel tempo. I LMMs terranno conto degli effetti fissi (ad esempio, gruppo, tempo e interazioni gruppo-per-tempo) e degli effetti casuali per modellare la variabilità individuale. La stima della massima verosimiglianza ristretta (REML) fornirà stime imparziali dei componenti di varianza. Una matrice di covarianza non strutturata sarà applicata a meno che gli indici di adattamento del modello suggeriscano una struttura di covarianza alternativa. I confronti a coppie post hoc saranno condotti utilizzando la correzione di Bonferroni per aggiustare i confronti multipli. La significatività statistica sarà fissata a p < 0,05.

- Piano di contingenza -

Una sfida significativa per il progetto LymFit è mantenere l'adesione dei partecipanti per tutta la durata dello studio di 12 settimane. Come menzionato prima, la ricerca sugli interventi di esercizio nei sopravvissuti al cancro ha riportato tassi di abbandono dal 5,1% al 19,8%. Gli investigatori hanno eseguito un calcolo meticoloso della dimensione del campione per prevenire un abbandono del 20%. Tuttavia, comprendendo in anticipo che la frequenza delle sessioni di esercizio e delle valutazioni potrebbe portare a conflitti di programmazione, rischiando una ridotta compliance, gli investigatori affronteranno questi problemi, implementando strategie specifiche supportate dalla letteratura scientifica:

1. Canali di reclutamento ampliati: Gli investigatori hanno molteplici canali di reclutamento, ciascuno che fornisce accesso a un database diversificato di potenziali partecipanti. Tuttavia, se il flusso di reclutamento risulta insufficiente, un membro del team (HSC) mantiene connessioni professionali con vari ospedali, che possono essere contattati durante lo studio.
2. Capacità di adattarsi alle variabili confondenti: Mentre gli investigatori mirano a includere pazienti che ricevono trattamenti conservativi come il drenaggio linfatico e offrono sessioni gratuite per standardizzare l'accesso, è prevista variabilità nella disponibilità e nell'adesione. Se l'omogeneizzazione non è fattibile, il nostro team sfrutterà la sua esperienza per affrontare questa variabile nell'analisi statistica.
3. Pianificazione flessibile: L'intervento durerà 12 settimane. Tuttavia, come misura di contingenza, gli investigatori hanno allocato 8 mesi per tenere conto di potenti battute d'arresto. Inoltre, gli investigatori organizzeranno il campione in due coorti per facilitare la gestione dello studio. Ai partecipanti sarà anche permesso di frequentare le strutture FMH a loro convenienza per ricevere l'intervento, con un membro del team disponibile per condurre l'allenamento piuttosto che aderire a orari fissi delle sessioni.
4. Comunicazione e Motivazione Regolari: Il team di ricerca comunicherà efficacemente con i partecipanti attraverso controlli regolari, messaggi motivazionali e sessioni di feedback.
5. Studio Pilota: Uno studio pilota aiuterà a identificare potenziali barriere e affinare le strategie per migliorare l'impegno dei partecipanti fin dall'inizio.
6. Supporto Educativo dopo lo Studio: Nell'ultima settimana, un nutrizionista condurrà due sessioni di educazione nutrizionale per i partecipanti per supportare il loro benessere post-studio. I partecipanti riceveranno una "Carta Nutrizionale" personalizzata con consigli pratici. Queste sessioni sono programmate dopo lo studio per mantenere la coerenza dietetica durante l'intervento di 12 settimane.
7. Programma comunitario: Un programma di sensibilizzazione della comunità che motiverà e fornirà le condizioni affinché i partecipanti continuino l'allenamento dopo la fine dell'intervento.