Комбинированные эффекты физических упражнений при лимфедеме, связанной с раком молочной железы (LymFit)

- Предпосылки - Лимфедема руки является распространенным, изнурительным осложнением после лечения рака молочной железы, затрагивающим 20-40% выживших после рака молочной железы. Лимфедема, связанная с раком молочной железы (ЛСРМЖ), характеризуется хроническим отеком конечности, возникающим в результате значительного осложнения, вызванного удалением подмышечных лимфатических узлов и лучевым фиброзом. Симптомы включают отек конечности, слабость, снижение подвижности, боль и тяжесть, существенно влияющие на качество жизни, повседневную активность, эмоциональный стресс и социальную изоляцию.

Физические упражнения стали перспективным неинвазивным вмешательством для управления ЛСРМЖ, поддерживаемым ведущими организациями, такими как Международное общество лимфологии и Американское общество хирургов молочной железы. Хотя традиционно рассматривались как фактор риска обострения состояния, последние исследования подчеркнули их терапевтические преимущества. Силовые упражнения улучшают лимфатическую функцию и снижают тяжесть симптомов за счет мышечного насоса и сокращения лимфатических сосудов. Аэробные упражнения также поддерживают лимфоток через кровообращение и дыхание, что создает изменения давления в грудной и брюшной полостях и сжимает и разжимает лимфатические сосуды. Несмотря на изолированные преимущества обоих типов упражнений, комбинированные упражнения (аэробные + силовые) могут дать дополнительные преимущества. Однако эффекты комбинированных упражнений остаются неисследованными у пациентов с ЛСРМЖ. Силовые упражнения связаны с улучшением лимфатической функции и увеличением мышечной силы, например, силы хвата кисти — важного параметра здоровья. Аэробные упражнения связаны с улучшением состава тела, кардиометаболического здоровья, воспалительного профиля, повышением качества жизни и уменьшением симптомов тревоги и депрессии. Следовательно, оправдано изучение потенциальных преимуществ комбинированных упражнений для пациентов с ЛСРМЖ. Хотя оценка лимфедемы остается сложной задачей в клинической практике, индекс лимфедемы (L-Dex), основанный на биоэлектрической импедансной спектроскопии (БИС), предоставляет объективный метод обнаружения ЛСРМЖ. Устройство измеряет сопротивление внеклеточной жидкости с использованием соотношения L-Dex, которое сравнивает значения доминирующей и недоминирующей руки. Хотя это точный метод, он никогда не тестировался в комбинированном упражнении.

С более механистической точки зрения известно, что водные компартменты тела, включая общую воду тела (ОВТ), внеклеточную воду (ВКВ) и внутриклеточную воду (ВКВ), играют решающую роль в балансе жидкости и клеточной функции. При ЛСРМЖ нарушения в этом балансе — особенно повышенное соотношение ВКВ:ВКВ (В:В) — могут отражать отек и тяжесть симптомов. Исследования с клинической популяцией (например, пожилые люди или пациенты с сердечной недостаточностью) показывают, что более высокое соотношение В:В в конечностях коррелирует с более низкой силой хвата и подвижностью, независимо от массы скелетных мышц. Эти данные свидетельствуют о том, что вмешательства для улучшения соотношения В:В могут повысить общую силу и здоровье. Ранее было показано, что упражнения улучшают соотношение В:В у пожилых женщин и были связаны с увеличением мышечной силы. Хотя наша исследовательская группа изучала эти водные компартменты у спортсменов, ни одно исследование не оценивало их с помощью методов разведения у пациентов с ЛСРМЖ. Учитывая важность динамики жидкости в управлении лимфедемой, изучение этих параметров — особенно в ответ на комбинированные упражнения — имеет решающее значение для продвижения текущей клинической практики. Другой важный момент заключается в том, что острые реакции на динамику жидкости получили меньше внимания в исследованиях, что может дать представление о влиянии упражнений на ЛСРМЖ и подтвердить долгосрочные изменения. Хотя часто используются, измерения окружностей дают мало подробной информации о жидкостях. Напротив, ультразвук в сочетании с анализом объема плазмы (ОП) был предложен как новый метод обнаружения сдвигов жидкости у тренированных мужчин. Сочетание ультразвука для оценки толщины мышц с измерением ОП позволяет делать выводы об острой мышечной и сосудистой жидкости, давая представление о реакции организма на упражнения. Это может быть ценным для понимания острых механизмов жидкости при ЛСРМЖ.

В итоге, несмотря на прогресс в управлении ЛСРМЖ, остаются пробелы в понимании эффектов комбинированных упражнений на лимфедему и водные компартменты тела. Кроме того, необходимы исследования острого воздействия упражнений на механизмы жидкости, так как эти реакции были менее изучены в этой популяции. Проект LymFit в первую очередь направлен на оценку эффектов 12 недель комбинированных упражнений на L-Dex у пациентов с ЛСРМЖ. Вторичные цели включают оценку эффектов упражнений на i) соотношение В:В (методы разведения); ii) состав тела (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия), сила хвата кисти (динамометрия), кардиореспираторная подготовленность, качество жизни, инвалидность руки, тревога, депрессия (опросники) и воспалительный профиль (анализ крови). Проект также исследует острые реакции на упражнения (до и после сессии) на iii) лимфедему (L-Dex) и iv) сдвиги жидкости (толщина мышц по УЗИ + измерение ОП).

• Дизайн - Это исследование будет рандомизированным контролируемым испытанием (РКИ) с участием группы обычного ухода (ГОУ) и экспериментальной группы (ЭГ) в течение 12 недель вмешательства. В ГОУ не будут давать рекомендации по упражнениям, тогда как ЭГ будет получать комплексную противоотечную терапию (КПТ) и три одночасовых еженедельных сессии упражнений.
• Гипотеза - 12-недельная программа комбинированных упражнений: a) снизит L-Dex у пациентов с ЛСРМЖ; b) улучшит соотношение В:В, указывая на улучшенный баланс жидкости; и c) улучшит состав тела, силу хвата кисти, кардиореспираторную подготовленность, качество жизни и воспалительный профиль.

Одна сессия комбинированных упражнений вызовет a) острые снижения L-Dex, b) увеличение толщины мышц (через УЗИ) и c) снижение ОП.

- Вмешательство - Аккредитованный физиолог упражнений будет контролировать три сессии комбинированных упражнений (силовых и аэробных) в неделю в течение 12-недельного вмешательства. Сессии упражнений будут следовать структурированному формату, разработанному для того, чтобы вмешательство можно было масштабировать после завершения исследования, что позволит внедрить его в общественные программы, нацеленные на эту популяцию. Соответственно, упражнения будут выбраны, чтобы обеспечить возможность воспроизведения вмешательства. Сессии упражнений будут следовать структурированному формату: участники начнут с разминки низкой интенсивности, затем перейдут к 30 минутам упражнений на гипертрофию мышц. Впоследствии участники будут выполнять 20 минут аэробных упражнений на стационарном велосипеде.

Упражнения с сопротивлением нацелены на мышечные группы верхних и нижних конечностей туловища. Сопротивление будет установлено на весе, который участники могут поднять на 10-12 повторений, что соответствует интенсивности 5-7 («довольно тяжело-тяжело») по шкале OMNI для упражнений с сопротивлением в течение недель 1-7 и 7-9 («тяжело-очень тяжело») в течение недель 8-12. Сопротивление будет увеличено, если участники смогут поднять вес более 12 раз. Если новый вес не может быть поднят, количество повторений будет увеличено с 12 до 14, с инструкцией попытаться увеличить сопротивление впоследствии. Аэробные упражнения состоят из езды на стационарном велосипеде. Целевая частота сердечных сокращений для аэробного компонента будет установлена на 40-60% (умеренная интенсивность), как рекомендовано Американским колледжем спортивной медицины (АКСМ) от индивидуального резерва частоты сердечных сокращений (РЧСС) каждого участника, определенного тестом с постепенно увеличивающейся нагрузкой, проведенным на исходных оценках. Шкала Борга будет использоваться как субъективная мера воспринимаемого усилия на протяжении силовой сессии, с целью 11-12, что соответствует 40-59% РЧСС. Интенсивность аэробной тренировки будет контролироваться с помощью монитора сердечного ритма (Polar, H10, Финляндия). Прогрессия будет индивидуализирована в зависимости от переносимости участников. Сессии упражнений будут контролироваться и записываться для отслеживания прогресса, соответствия и приверженности вмешательству.

- Выборка - Участники будут набраны через больницу Санта-Мария в Лиссабоне и Национальную ассоциацию больных лимфедемой, сотрудничающие учреждения с обширной базой данных подходящих пациентов.

Размер выборки был определен с использованием G*Power v3.1.2, с α 0.05, мощностью 0.8 и размером эффекта 0.27. Размер эффекта был рассчитан для первичного исхода на основе L-Dex руки (наш первичный исход), сообщенного в предыдущих исследованиях с выжившими после рака молочной железы. Этот расчет дал требуемый размер выборки в 48 участников. Чтобы учесть потенциальный уровень отсева примерно 20%, как наблюдалось в предыдущих исследованиях по вмешательствам с упражнениями у выживших после рака (с сообщенными уровнями отсева от 5.1% до 19.8%), общий размер выборки был скорректирован до 58 участников (29 в каждой группе).

- Статистический анализ - Статистический анализ будет выполнен с использованием IBM SPSS Statistics версии 29, 2021, для Windows (SPSS Inc., компания IBM, Чикаго, Иллинойс, США).

Описательная статистика будет использована для характеристики популяции исследования на исходном уровне, и данные будут суммированы с использованием среднего и стандартного отклонения для непрерывных переменных и частот с процентами для категориальных переменных. Нормальность будет оценена как для первичных, так и для вторичных исходов с помощью теста Шапиро-Уилка. Линейные смешанные модели (ЛСМ) оценят групповые различия и изменения во времени. ЛСМ будут учитывать фиксированные эффекты (например, группа, время и взаимодействие группы со временем) и случайные эффекты для моделирования индивидуальной изменчивости. Ограниченное максимальное правдоподобие (ОМП) предоставит несмещенные оценки компонентов дисперсии. Неструктурированная ковариационная матрица будет применена, если индексы соответствия модели не предложат альтернативную структуру ковариации. Попарные сравнения post hoc будут проведены с использованием поправки Бонферрони для учета множественных сравнений. Статистическая значимость будет установлена на p < 0.05.

- План на случай непредвиденных обстоятельств -

Значительной проблемой для проекта LymFit является поддержание приверженности участников на протяжении 12 недель исследования. Как упоминалось ранее, исследования по вмешательствам с упражнениями у выживших после рака сообщали об уровнях отсева от 5.1% до 19.8%. Исследователи выполнили тщательный расчет размера выборки, чтобы предотвратить 20% отсев. Тем не менее, понимая заранее, что частота сессий упражнений и оценок может привести к конфликтам расписания, рискуя снижением соответствия, исследователи будут решать эти проблемы, внедряя конкретные стратегии, поддерживаемые научной литературой:

1. Расширенные каналы набора: Исследователи имеют несколько каналов набора, каждый из которых предоставляет доступ к разнообразной базе данных потенциальных участников. Однако, если поток набора окажется недостаточным, член команды (HSC) поддерживает профессиональные связи с различными больницами, с которыми можно связаться на протяжении исследования.
2. Способность адаптироваться к смешивающим переменным: Хотя исследователи стремятся включить пациентов, получающих консервативные методы лечения, такие как лимфодренаж, и предлагают бесплатные сессии для стандартизации доступа, ожидается изменчивость в доступности и приверженности. Если унификация невозможна, наша команда использует свой опыт, чтобы учесть эту переменную в статистическом анализе.
3. Гибкое планирование: Вмешательство продлится 12 недель. Однако, как мера на случай непредвиденных обстоятельств, исследователи выделили 8 месяцев, чтобы учесть потенциальные задержки. Кроме того, исследователи организуют выборку в две когорты для облегчения управления исследованием. Участникам также будет позволено посещать объекты FMH в удобное для них время для получения вмешательства, с доступным членом команды для проведения тренировок, а не придерживаясь фиксированного времени сессий.
4. Регулярное общение и мотивация: Исследовательская команда будет эффективно общаться с участниками через регулярные проверки, мотивационные сообщения и сессии обратной связи.
5. Пилотное исследование: Пилотное исследование поможет выявить потенциальные барьеры и усовершенствовать стратегии для повышения вовлеченности участников на раннем этапе.
6. Образовательная поддержка после исследования: На последней неделе диетолог проведет два сеанса нутрициологического образования для участников, чтобы поддержать их благополучие после исследования. Участники получат персонализированную «Нутрициологическую карту» с практическими советами. Эти сессии запланированы после исследования, чтобы поддерживать диетическую последовательность в течение 12-недельного вмешательства.
7. Общественная программа: Программа общественного охвата, которая будет мотивировать и предоставлять условия для участников, чтобы продолжать тренировки после окончания вмешательства.