セルトラリンと重篤な有害事象のリスク

背景: 多くの高齢者は、腎機能の低下とともに、うつ病や不安障害などの精神保健障害を経験しています。 セルトラリンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬です。 高齢者のうつ病および不安障害治療によく処方されます。 しかし、加齢と腎機能の低下により、血漿濃度の上昇と有害事象のリスク増加につながる可能性があります。 処方基準、製品概要書、その他の標準的な情報源において、腎機能低下患者に対する開始投与量の調整が一貫していないことが指摘されています。 この一貫性の欠如は、日常診療で観察される投与量のばらつきに寄与している可能性があります。 腎機能が低下している多くの高齢者は、セルトラリンを1日50mgで開始しています。 1日25mgの低用量と比較して、高用量は転倒、骨折、消化管出血、不整脈、入院、死亡率の高い発生率と関連している可能性があります。 これらの懸念にもかかわらず、実世界での評価は不足しています。 研究者らは、オンタリオ州の医療データベースを用いた新規のハイスループットアプローチを使用しました。 彼らは、新規にセルトラリンを処方された進行性CKD（推定糸球体濾過量（eGFR）＜45 mL/min/1.73 m²、透析または腎移植の既往歴なし）患者において、非使用者と類似したコホートと比較して有害転帰のリスク増加を特定しました。 これらの初期知見を発展させ検証するために、研究者らはカナダのオンタリオ州の高齢者を対象とした集団ベースの後ろ向きコホート研究を実施することを計画しています。 この研究は、腎機能が低下した高齢者がセルトラリンを高用量と低用量で開始した後の30日間の重篤な有害事象のリスクを調査するためにデータを使用します。 目的は、より安全な処方慣行を強化することです。

方法: この集団ベースの後ろ向きコホート研究には、推定糸球体濾過量（eGFR）が45 mL/min/1.73 m²未満で、透析を受けず、腎移植の既往歴がない高齢者（66歳以上）が含まれます。 適格参加者は、オンタリオ州、および可能性としてアルバータ州から、少なくとも7日分の新しい外来処方として経口セルトラリン（25または50 mg/日）を調剤された場合に特定されます。 オンタリオ州では、参加者の登録は2008年1月1日から2025年1月1日まで行われます。 参加者は、処方された1日投与量に基づいて2つのグループに分類されます：低用量（25 mg/日）と高用量（50 mg/日）。 プロペンシティスコア加重法が適用され、測定されたベースライン特性の包括的なセットにおいてグループ間のバランスを達成します。 主要評価項目は、30日間の全原因入院、救急部門受診、または死亡の複合指標となります。

目的: この研究は、外来設定において腎機能が低下した高齢者（eGFR＜45 mL/min/1.73 m²、透析中でなく、移植の既往歴なし）において、セルトラリン高用量（50 mg/日）と低用量（25 mg/日）の開始が、複合転帰（全原因入院、救急部門受診、または死亡）の30日間リスクの高さと関連するかどうかを評価します。 さらに、この研究は、外来患者としてセルトラリン高用量と低用量を開始した患者において、ベースラインeGFRカテゴリーが30日間複合転帰のリスクを修飾するかどうかを評価します。 コホートは、すべてのベースラインeGFRレベルを含むように拡張され、≧60、45-59、＜45 mL/min/1.73 m²と分類されます。

研究デザインと設定: データソース: この研究は、カナダのオンタリオ州からのリンクされた行政保健データを使用した集団ベースの後ろ向きコホートデザインを採用します。 オンタリオ州コホートが信頼性の高い推定値を生成するのに不十分な場合、アルバータ州の保健行政データを使用して同じ分析を行うことでサンプルサイズが拡大されます。 オンタリオ州データは、ICES（ices.on.ca）から取得され、政府資金による単一支払者医療制度の下で病院および医師サービスへの普遍的アクセスを持つオンタリオ州住民の安全で暗号化された個人レベルデータを提供します。 この研究におけるデータ使用は、研究倫理審査委員会の審査を必要としないオンタリオ州個人健康情報保護法の第45条に基づいて承認されています。 この研究は、処方データのためのオンタリオ州薬剤給付（ODB）、人口統計および生死状況のための登録者データベース（RPDB）、入院および救急受診のためのカナダ医療情報研究所退院要約データベース（CIHI-DAD）および全国外来ケア報告システム（NACRS）、医師請求のためのオンタリオ州健康保険プラン（OHIP）データベース、腎機能推定のための血清クレアチニンを含む検査データのためのオンタリオ州検査情報システム（OLIS）など、オンタリオ州の包括的な健康データベースを利用します。 この研究がアルバータ州で実施される場合、データはアルバータ腎臓病ネットワーク（AKDN）を通じてアクセスされ、データセットは約2021年まで利用可能です。 研究プロトコル、研究説明、デザイン、統計解析計画を含むものは、転帰分析を実施する前に公開登録されます。 研究結果は、RECORD報告ガイドラインに従って報告されます。

研究対象集団: この研究には、推定糸球体濾過量（eGFR）が1.73 m²あたり45 mL/min未満の66歳以上のすべての成人が含まれます。 透析を受けている個人または腎移植の既往歴がある個人は除外されます。 適格参加者は、2008年から2024年の間に、初期投与量が25または50 mg/日で、少なくとも7日分の新しい外来処方として経口セルトラリンを受け取っている必要があります。 処方の調剤日がインデックス日を定義します。 コホート登録の一意性を確保するために、個人ごとに最初の適格処方のみが考慮され、各人はコホートに一度だけ含まれます。 患者は、高用量または低用量セルトラリン使用者として分類されます。

ベースライン特性: ベースライン変数は、健康記録、国勢調査ファイル、病院記録、検査データ、医師請求から取得されます。 これらの変数には、年齢、性別、地方性、近隣収入五分位などの人口統計学的特性、および併存疾患と薬剤使用が含まれます。 併存疾患と医療利用は、それぞれインデックス日から5年間および1年間の遡及期間を使用して評価されます。 ベースライン時の薬剤使用は、インデックス日の120日前以内に評価されます。 すべての参加者は、コホート登録前365日以内に外来血清クレアチニン測定を持ち、2021 CKD-EPI式を使用したeGFR推定を可能にする必要があります。 末期腎臓病、つまり透析中または腎移植の既往歴がある個人は除外されます。

転帰: 事前に指定された主要転帰は、全原因入院、救急部門受診、または死亡の30日間複合転帰です。 最初の30日以内の最初の入院または救急部門受診のみが含まれます。 主要複合転帰の各構成要素（全原因入院、全原因救急部門受診、または全原因死亡）は、ICESデータで正確にコード化されています。 研究転帰の観察期間は、処方調剤日から開始され、開始後30日間延長されます。 観察期間が90日未満であるため、追跡不能は0.3％未満と予想されます。 この年齢層では、追跡不能の主な原因である州外移住は、年間0.5％未満の割合で発生します。 参加者の観察時間は、関心転帰の最初の発生、死亡（関心転帰でない場合）、またはインデックス日から30日後のいずれか早い時点で打ち切られます。

副次転帰には以下が含まれます：（1）主要複合転帰の個別構成要素（30日間全原因入院、全原因救急部門受診、全原因死亡）を別々に分析；（2）せん妄または脳症（見当識障害、一過性の意識変容、またはその他および特定不能の認知機能に影響する症状を含む）を含む、または緊急頭部CTスキャンを受けた入院遭遇（入院または救急部門受診）の30日間複合転帰；（3）骨折（股関節、大腿骨、上腕骨、手首/前腕、骨盤、脊椎）、転倒、低血圧、または失神を伴う入院遭遇（入院または救急部門受診）の30日間複合転帰；（4）心房細動/粗動、心室性不整脈、またはその他不整脈（ペースメーカー挿入、動悸、特定不能頻脈、房室ブロック、上室性頻脈、その他の伝導障害、または植え込み型心臓除細動器を含む）の複合転帰を伴う30日間入院遭遇（入院または救急部門受診）。

統計解析計画: カテゴリカル変数は、頻度と割合として要約されます。 連続変数は、適切に、平均値と標準偏差（SD）または中央値と四分位範囲（IQR）として要約されます。 ベースライン特性は、高用量（50 mg/日）群と低用量（25 mg/日）群の間で標準化平均差（SMD）を使用して比較されます。 絶対SMDが10％を超える場合、意味のある不均衡を示します。

比較群のバランス調整: セルトラリン使用の既知の予測因子を含む、高用量（50 mg/日）群と低用量（25 mg/日）群間のベースライン特性をバランスさせるために、プロペンシティスコアに基づく逆確率治療加重法（IPTW）が使用されます。 プロペンシティスコアは、すべてのベースライン特性を含む多変量ロジスティック回帰モデルを使用して生成されます。 治療群における平均治療効果（ATT）加重が適用されます：低用量群の患者は（プロペンシティスコア / [1 - プロペンシティスコア]）として計算された重みを受け取り、高用量群の患者は重み1を受け取ります。 この方法により、高用量セルトラリン（50 mg/日）群と類似したベースライン特性を持つ低用量セルトラリン（25 mg/日）患者の加重疑似サンプルが作成されます。 ベースライン特性は、加重されていないサンプルと加重されたサンプルの両方で、標準化差を使用してグループ間で比較されます。 回帰分析: 全原因入院、全原因救急部門受診、または全原因死亡の主要複合転帰は、修正ポアソン回帰を使用してリスク比（95％CI）を推定し、二項回帰を使用して加重コホートにおけるリスク差（95％CI）を推定して評価され、低用量セルトラリン（25 mg/日）群を参照とします。 副次解析: すべての副次転帰は、多重比較調整なしで独立して検定されます。 各検定は別々に実行され報告されます。 主要転帰はそのP値とともに提示され、すべての副次転帰は点推定値と95％信頼区間として報告されます。

追加解析: 研究者らは5つの補足解析を実施します。 1. 効果測定修飾（EMM）: コホートは、すべての推定糸球体濾過量（eGFR）レベルを含むように拡張され、eGFR≧60、45-＜60、＜45 mL/min/1.73 m²の3つのグループに分類されます。 高用量（50 mg/日）と低用量（25 mg/日）セルトラリン群間のベースライン特性は、すべての腎機能カテゴリーを合わせた場合と各eGFRカテゴリー内で、標準化差を使用して評価されます。 高用量群と低用量群間のベースライン特性をバランスさせるために、研究者らは、すべてのeGFRカテゴリーを合わせた場合と各カテゴリー内で、プロペンシティスコアに基づく逆確率治療加重法（IPTW）を適用します。 EMMは加法スケールと乗法スケールの両方で評価されます。 加法交互作用については、二項回帰（恒等リンク）を使用してリスク差を推定し、セルトラリン投与量群とeGFR層の間の交互作用項を含めます。 乗法交互作用については、修正ポアソン回帰がリスク比を推定し、投与量群とeGFR層の間の交互作用項も含めます。 推定されたリスク差とリスク比は、点推定値と95％信頼区間として報告されます。 2. 700以上の集団ベース新規使用者コホート研究を含むハイスループットコンピューティング分析（各研究は腎機能層（PMID: 38186562）全体で74の急性（30日）転帰を比較）は、セルトラリン使用対非使用が腎機能低下患者において有害と関連することを示唆しました。 この分析は、2008年1月1日から2020年3月1日までのオンタリオ州データを使用しました。 主要解析のサブグループ解析が実施され、コホートを2020年3月1日以前（ハイスループットコンピューティング期間と重複）と2020年3月1日以降（重複なし）に制限します。 3. 30日以内のすべての転帰のハザード比が計算され、時間経過に伴う介入の効果を示します。 ハザード比はリスク比と類似すると予想されます。 4. E値解析が実施され、測定されていない交絡因子が処方薬と転帰の両方と持つ必要がある最小の関連強度を、観察された関連を排除するために決定します。 5. 主要転帰のリスクが、50 mg/日セルトラリンの新規使用者とセルトラリン非使用者（非使用者）の高齢者、および25 mg/日セルトラリンの新規使用者と非使用者の間で比較されます。 主要解析と同じベースライン特性と統計解析方法が採用されます。

オンタリオ州とアルバータ州からの転帰結果の結合。 *このアプローチは、アルバータ州データの分析が進んだ場合にのみ実施されます。* カナダでは、個人レベル患者データはプライバシー規制により州間でリンクできません。 データプライバシーと規制遵守を確保するために、オンタリオ州とアルバータ州からの結果は、プライバシー保護方法を使用して結合されます。 この方法は、各州からの要約レベルの出力の単一転送を研究チームに含み、Shu et al. 2025で説明された技術を適応します。