Sertralina a ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych

Tło: Wiele osób starszych doświadcza zaburzeń zdrowia psychicznego, takich jak depresja i lęk, przy jednoczesnym obniżonym funkcjonowaniu nerek. Sertralina jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny. Jest powszechnie przepisywana osobom starszym w leczeniu depresji i lęku. Jednak starzenie się i obniżona funkcja nerek mogą prowadzić do zwiększonych poziomów w osoczu i wyższego ryzyka działań niepożądanych. W źródłach referencyjnych dotyczących przepisywania leków, charakterystykach produktów leczniczych i innych standardowych źródłach odnotowano niespójne dostosowania dawki początkowej dla pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Ta niespójność może przyczyniać się do zmiennego dawkowania obserwowanego w praktyce rutynowej. Wiele osób starszych z obniżoną funkcją nerek rozpoczyna przyjmowanie sertraliny w dawce 50 mg na dobę. W porównaniu z niższą dawką 25 mg na dobę, wyższa dawka może być związana z wyższym wskaźnikiem upadków, złamań, krwawień z przewodu pokarmowego, arytmii, hospitalizacji i śmiertelności. Pomimo tych obaw brakuje oceny w warunkach rzeczywistych. Badacze zastosowali nowatorskie podejście wysokowydajne z wykorzystaniem baz danych opieki zdrowotnej w Ontario. Zidentyfikowali zwiększone ryzyko niekorzystnych wyników u pacjentów z zaawansowaną PChN (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <45 ml/min/1,73 m² bez historii dializ lub przeszczepu nerki), u których nowo przepisano sertralinę, w porównaniu z podobną kohortą osób nieprzyjmujących leku. Aby rozwinąć i zweryfikować te wczesne ustalenia, badacze planują przeprowadzić populacyjne retrospektywne badanie kohortowe wśród osób starszych w Ontario w Kanadzie. Badanie wykorzysta dane do zbadania 30-dniowego ryzyka poważnych zdarzeń niepożądanych po rozpoczęciu wysokich w porównaniu z niskimi dawkami sertraliny u osób starszych z obniżoną funkcją nerek. Celem jest poprawa bezpieczniejszych praktyk przepisywania leków.

Metody: To populacyjne retrospektywne badanie kohortowe obejmie osoby starsze (w wieku 66 lat lub starsze) ze szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) mniejszym niż 45 ml/min/1,73 m², które nie są poddawane dializom i nie mają historii przeszczepu nerki. Uczestnicy spełniający kryteria zostaną zidentyfikowani w Ontario, a potencjalnie także w Albercie, jeśli otrzymali nową receptę ambulatoryjną na doustną sertralinę (25 lub 50 mg/dobę) z zapasem na co najmniej siedem dni. W Ontario rekrutacja uczestników będzie prowadzona od 1 stycznia 2008 r. do 1 stycznia 2025 r. Uczestnicy zostaną sklasyfikowani do dwóch grup na podstawie przepisanej dawki dobowej: niskiej dawki (25 mg/dobę) i wysokiej dawki (50 mg/dobę). Zostanie zastosowane ważenie wynikające z prawdopodobieństwa leczenia w celu osiągnięcia równowagi między grupami w zakresie kompleksowego zestawu zmierzonych cech wyjściowych. Pierwszorzędowym wynikiem będzie 30-dniowy złożony punkt końcowy obejmujący hospitalizację z dowolnej przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym lub śmiertelność.

Cele: Badanie oceni, czy rozpoczęcie wysokiej dawki (50 mg/dobę) w porównaniu z niską dawką (25 mg/dobę) sertraliny wiąże się z wyższym 30-dniowym ryzykiem złożonego wyniku (hospitalizacja z dowolnej przyczyny, wizyta na oddziale ratunkowym lub śmiertelność) wśród osób starszych z obniżoną funkcją nerek (eGFR <45 ml/min/1,73 m², niepodlegających dializom, bez historii przeszczepu) w warunkach ambulatoryjnych. Dodatkowo badanie oceni, czy kategoria wyjściowego eGFR modyfikuje ryzyko 30-dniowego złożonego wyniku u pacjentów rozpoczynających wyższe w porównaniu z niższymi dawkami sertraliny jako pacjenci ambulatoryjni. Kohorta zostanie rozszerzona o wszystkie poziomy wyjściowego eGFR, skategoryzowane jako ≥60, 45-59 i <45 ml/min/1,73 m².

Projekt badania i otoczenie: Źródła danych: Badanie wykorzysta populacyjny retrospektywny projekt kohortowy z wykorzystaniem połączonych administracyjnych danych zdrowotnych z Ontario w Kanadzie. Jeśli kohorta z Ontario okaże się niewystarczająca do uzyskania wiarygodnych szacunków, wielkość próby zostanie zwiększona poprzez przeprowadzenie tej samej analizy z wykorzystaniem administracyjnych danych zdrowotnych Alberty. Dane z Ontario zostaną uzyskane z ICES (ices.on.ca), które zapewnia bezpieczne, zaszyfrowane dane na poziomie indywidualnym dla mieszkańców Ontario, z których wszyscy mają powszechny dostęp do usług szpitalnych i lekarskich w ramach finansowanego przez rząd systemu opieki zdrowotnej z jednym płatnikiem. Wykorzystanie danych w tym badaniu jest autoryzowane na mocy sekcji 45 ustawy o ochronie informacji zdrowotnych Ontario, która nie wymaga przeglądu przez komisję etyki badań. Badanie wykorzysta kompleksowe bazy danych zdrowotnych Ontario, w tym Ontario Drug Benefit (ODB) dla danych dotyczących recept, Registered Persons Database (RPDB) dla danych demograficznych i statusu życiowego, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) i National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) dla hospitalizacji i wizyt na oddziałach ratunkowych, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database dla roszczeń z tytułu rozliczeń lekarzy oraz Ontario Laboratories Information System (OLIS) dla danych laboratoryjnych, w tym stężenia kreatyniny w surowicy, w celu oszacowania funkcji nerek. Jeśli badanie zostanie przeprowadzone w Albercie, dane będą dostępne przez Alberta Kidney Disease Network (AKDN), z zestawem danych dostępnym do około 2021 r. Protokół badania, w tym opis badania, projekt i plan analizy statystycznej, zostanie publicznie zarejestrowany przed przeprowadzeniem analiz wyników. Wyniki badania będą raportowane zgodnie z wytycznymi raportowania RECORD.

Populacja badania: Badanie obejmie wszystkich dorosłych w wieku 66 lat lub starszych ze szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) mniejszym niż 45 ml/min na 1,73 m². Osoby poddawane dializom lub z historią przeszczepu nerki zostaną wykluczone. Uczestnicy spełniający kryteria musieli otrzymać nową receptę ambulatoryjną na doustną sertralinę w dawce początkowej 25 lub 50 mg na dobę, z zapasem na co najmniej 7 dni, w latach 2008-2024. Data wydania leku na receptę określi datę indeksową. Aby zapewnić unikalne wejście do kohorty, brana będzie pod uwagę tylko pierwsza kwalifikująca się recepta na osobę, a każda osoba będzie uwzględniona w kohorcie tylko raz. Pacjenci zostaną sklasyfikowani jako użytkownicy sertraliny w wysokiej lub niskiej dawce.

Cechy wyjściowe: Zmienne wyjściowe zostaną uzyskane z dokumentacji medycznej, plików spisowych, dokumentacji szpitalnej, danych laboratoryjnych i roszczeń lekarzy. Zmienne te będą obejmować cechy demograficzne, takie jak wiek, płeć, wiejskość i kwintyl dochodów sąsiedztwa, a także współchorobowości i stosowanie leków. Współchorobowości i wykorzystanie opieki zdrowotnej będą oceniane przy użyciu odpowiednio 5-letnich i 1-letnich okresów wstecz od daty indeksowej. Stosowanie leków na początku badania będzie oceniane w ciągu 120 dni przed datą indeksową. Wszyscy uczestnicy muszą mieć ambulatoryjny pomiar stężenia kreatyniny w surowicy w ciągu 365 dni przed wejściem do kohorty, aby umożliwić oszacowanie eGFR za pomocą równania CKD-EPI z 2021 r. Osoby ze schyłkową niewydolnością nerek, zdefiniowane jako osoby poddawane dializom lub z historią przeszczepu nerki, zostaną wykluczone.

Wyniki: Predefiniowanym wynikiem pierwszorzędowym jest 30-dniowy złożony wynik obejmujący hospitalizację z dowolnej przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym lub śmiertelność. Uwzględniana jest tylko pierwsza hospitalizacja lub wizyta na oddziale ratunkowym w ciągu pierwszych 30 dni. Każdy składnik pierwszorzędowego złożonego wyniku (hospitalizacja z dowolnej przyczyny, wizyty na oddziale ratunkowym z dowolnej przyczyny lub śmiertelność z dowolnej przyczyny) jest precyzyjnie zakodowany w danych ICES. Okno obserwacji dla wyników badania rozpoczyna się w dniu realizacji recepty i trwa przez 30 dni po rozpoczęciu. Utrata do obserwacji jest spodziewana na poziomie mniejszym niż 0,3% ze względu na okno obserwacji krótsze niż 90 dni. W tej grupie wiekowej emigracja prowincjonalna, która jest główną przyczyną utraty do obserwacji, występuje z częstością mniejszą niż 0,5% rocznie. Czas obserwacji uczestnika zostanie ocenzurowany w momencie wystąpienia interesującego wyniku, śmierci (jeśli nie jest to interesujący wynik) lub 30 dni po dacie indeksowej.

Wyniki drugorzędowe będą obejmować: (1) poszczególne składniki pierwszorzędowego złożonego wyniku (30-dniowa hospitalizacja z dowolnej przyczyny, wizyta na oddziale ratunkowym z dowolnej przyczyny i śmiertelność z dowolnej przyczyny) analizowane oddzielnie; (2) 30-dniowy złożony wynik obejmujący jakiekolwiek zdarzenie szpitalne (przyjęcie do szpitala lub wizyta na oddziale ratunkowym) związane z majaczeniem lub encefalopatią, w tym dezorientacją, przejściową zmianą świadomości lub innymi i nieokreślonymi objawami wpływającymi na funkcje poznawcze, lub zdarzenie szpitalne z wykonaniem pilnego tomografii komputerowej głowy; (3) 30-dniowy złożony wynik obejmujący zdarzenie szpitalne (przyjęcie do szpitala lub wizyta na oddziale ratunkowym) ze złamaniem (biodra, kości udowej, kości ramiennej, nadgarstka/przedramienia, miednicy i kręgosłupa), upadkami, niedociśnieniem lub omdleniem; oraz (4) 30-dniowe zdarzenie szpitalne (przyjęcie do szpitala lub wizyta na oddziale ratunkowym) ze złożonym wynikiem obejmującym migotanie/trzepotanie przedsionków, arytmię komorową lub inną arytmię, w tym wszczepienie rozrusznika serca, kołatania serca, nieokreśloną tachykardię, blok przedsionkowo-komorowy, częstoskurcz nadkomorowy, inne zaburzenia przewodzenia lub wszczepialny kardiowerter-defibrylator.

Plan analizy statystycznej: Zmienne kategoryczne zostaną podsumowane jako częstości i proporcje. Zmienne ciągłe zostaną podsumowane jako średnie z odchyleniami standardowymi (SD) lub mediany z zakresami międzykwartylowymi (IQR), w zależności od przypadku. Cechy wyjściowe zostaną porównane między grupą wysokiej dawki (50 mg/dobę) i niskiej dawki (25 mg/dobę) przy użyciu standaryzowanych różnic średnich (SMD). Bezwzględna SMD większa niż 10% wskaże na znaczącą nierównowagę.

Równoważenie grupy porównawczej: Zostanie zastosowane ważenie odwrotnego prawdopodobieństwa leczenia (IPTW) oparte na wynikach prawdopodobieństwa leczenia w celu zrównoważenia cech wyjściowych między grupą wysokiej dawki (50 mg/dobę) i niskiej dawki (25 mg/dobę), w tym znanych predyktorów stosowania sertraliny. Wyniki prawdopodobieństwa leczenia zostaną wygenerowane przy użyciu wielozmiennego modelu regresji logistycznej, który obejmuje wszystkie cechy wyjściowe. Zostaną zastosowane wagi średniego efektu leczenia u leczonych (ATT): pacjenci w grupie niskiej dawki otrzymają wagi obliczone jako (wynik prawdopodobieństwa leczenia / [1 - wynik prawdopodobieństwa leczenia]), a pacjenci w grupie wysokiej dawki otrzymają wagę 1. Ta metoda stworzy ważoną pseudopróbkę pacjentów przyjmujących sertralinę w niskiej dawce (25 mg/dobę) z cechami wyjściowymi podobnymi do tych w grupie przyjmującej sertralinę w wysokiej dawce (50 mg/dobę). Cechy wyjściowe zostaną porównane między grupami przy użyciu standaryzowanych różnic zarówno w nieważonych, jak i ważonych próbach. Analiza regresji: Pierwszorzędowy złożony wynik obejmujący hospitalizację z dowolnej przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym z dowolnej przyczyny lub śmiertelność z dowolnej przyczyny zostanie oceniony przy użyciu zmodyfikowanej regresji Poissona w celu oszacowania ilorazu ryzyka (95% CI) i regresji dwumianowej w celu oszacowania różnicy ryzyka (95% CI) w ważonej kohorcie, z grupą sertraliny w niskiej dawce (25 mg/dobę) jako grupą referencyjną. Analizy drugorzędowe: Wszystkie wyniki drugorzędowe będą testowane niezależnie bez korekty dla wielokrotnych porównań. Każdy test zostanie przeprowadzony i raportowany oddzielnie. Wynik pierwszorzędowy zostanie przedstawiony z wartością P, a wszystkie wyniki drugorzędowe będą raportowane jako estymaty punktowe z 95% przedziałami ufności.

Analizy dodatkowe: Badacze przeprowadzą pięć analiz uzupełniających. 1. Modyfikacja miary efektu (EMM): Kohorta zostanie rozszerzona o wszystkie szacunkowe poziomy współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR), skategoryzowane w trzech grupach: eGFR ≥60, 45-<60 i <45 ml/min/1,73 m². Cechy wyjściowe między grupami sertraliny w wysokiej dawce (50 mg/dobę) i niskiej dawce (25 mg/dobę) zostaną ocenione przy użyciu standaryzowanych różnic, zarówno dla wszystkich kategorii funkcji nerek łącznie, jak i w obrębie każdej kategorii eGFR. Aby zrównoważyć cechy wyjściowe między grupami wysokiej i niskiej dawki, badacze zastosują metodę ważenia odwrotnego prawdopodobieństwa leczenia (IPTW) opartą na wynikach prawdopodobieństwa leczenia, dla wszystkich kategorii eGFR łącznie i w obrębie każdej kategorii. EMM będzie oceniana zarówno na skali addytywnej, jak i multiplikatywnej. Dla interakcji addytywnej zostanie użyta regresja dwumianowa z funkcją łączącą tożsamościową w celu oszacowania różnic ryzyka, włączając termin interakcji między grupami dawek sertraliny i warstwami eGFR. Dla interakcji multiplikatywnej zmodyfikowana regresja Poissona oszacuje ilorazy ryzyka, również włączając termin interakcji między grupami dawek i warstwami eGFR. Szacowane różnice ryzyka i iloraz ryzyka będą raportowane jako estymaty punktowe z 95% przedziałami ufności. 2. Analiza wysokowydajnych obliczeń obejmująca ponad 700 populacyjnych badań kohortowych nowych użytkowników, z których każde porównywało 74 ostre (30-dniowe) wyniki w różnych warstwach funkcji nerek (PMID: 38186562), sugerowała, że stosowanie sertraliny w porównaniu z niestosowaniem wiąże się z szkodą u pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Ta analiza wykorzystała dane z Ontario od 1 stycznia 2008 r. do 1 marca 2020 r. Analiza podgrup zostanie przeprowadzona dla analizy pierwszorzędowej, ograniczając kohortę do okresów przed 1 marca 2020 r. (nakładających się z okresem wysokowydajnych obliczeń) i po 1 marca 2020 r. (bez nakładania się). 3. Ilorazy hazardu dla wszystkich wyników w ciągu 30 dni zostaną obliczone w celu zilustrowania efektu interwencji w czasie. Oczekuje się, że ilorazy hazardu będą podobne do ilorazów ryzyka. 4. Analizy wartości E zostaną przeprowadzone w celu określenia minimalnej siły związku, jaką niewymierzony czynnik zakłócający musiałby mieć zarówno z lekiem na receptę, jak i z wynikiem, aby wyeliminować obserwowany związek. 5. Ryzyko wyniku pierwszorzędowego zostanie porównane między nowymi użytkownikami sertraliny 50 mg/dobę a osobami starszymi nieprzyjmującymi sertraliny (nieużytkownikami), a także między nowymi użytkownikami sertraliny 25 mg/dobę a nieużytkownikami. Zostaną zastosowane te same cechy wyjściowe i metody analizy statystycznej co w analizie pierwszorzędowej.

Łączenie wyników z Ontario i Alberty. *To podejście zostanie wdrożone tylko w przypadku przeprowadzenia analizy danych z Alberty.* W Kanadzie dane pacjentów na poziomie indywidualnym nie mogą być łączone między prowincjami ze względu na przepisy dotyczące prywatności. Aby zapewnić prywatność danych i zgodność z przepisami, wyniki z Ontario i Alberty zostaną połączone przy użyciu metody zachowującej prywatność. Metoda ta obejmuje jednorazowy transfer podsumowań na poziomie zbiorczym z każdej prowincji do zespołu badawczego i dostosuje techniki opisane przez Shu i in. 2025.