Сертралин и риск серьёзных побочных эффектов

Введение: Многие пожилые люди страдают психическими расстройствами, такими как депрессия и тревога, одновременно с низкой функцией почек. Сертралин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина. Он часто назначается пожилым людям для лечения депрессии и тревоги. Однако старение и низкая функция почек могут привести к повышению уровня препарата в плазме и увеличению риска нежелательных явлений. В справочниках по назначению лекарств, монографиях препаратов и других стандартных источниках отмечены противоречивые рекомендации по начальной дозе для пациентов с низкой функцией почек. Эта несогласованность может способствовать вариабельности дозирования, наблюдаемой в рутинной практике. Многим пожилым людям с низкой функцией почек назначается сертралин в дозе 50 мг в день. По сравнению с более низкой дозой 25 мг в день, более высокая доза может быть связана с повышенной частотой падений, переломов, желудочно-кишечных кровотечений, аритмий, госпитализаций и смертности. Несмотря на эти опасения, отсутствует оценка в реальных условиях. Исследователи использовали новый высокопроизводительный подход с использованием баз данных здравоохранения Онтарио. Они выявили повышенный риск неблагоприятных исходов у пациентов с продвинутой ХБП (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <45 мл/мин/1,73 м² без истории диализа или трансплантации почки), которым впервые был назначен сертралин, по сравнению с аналогичной когортой не принимающих препарат. Чтобы развить и подтвердить эти предварительные результаты, исследователи планируют провести популяционное ретроспективное когортное исследование среди пожилых людей в Онтарио, Канада. В исследовании будут использованы данные для изучения 30-дневного риска серьезных нежелательных явлений после начала приема высоких доз сертралина по сравнению с низкими дозами у пожилых людей с низкой функцией почек. Цель — улучшить безопасность назначения препарата.

Методы: Это популяционное ретроспективное когортное исследование будет включать пожилых людей (в возрасте 66 лет и старше) с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 45 мл/мин/1,73 м², которые не получают диализ и не имеют истории трансплантации почки. Подходящие участники будут определены в Онтарио и, возможно, в Альберте, если им был выписан новый амбулаторный рецепт на пероральный сертралин (25 или 50 мг/день) с запасом не менее семи дней. В Онтарио набор участников будет происходить с 1 января 2008 года по 1 января 2025 года. Участники будут разделены на две группы в зависимости от назначенной суточной дозы: низкая доза (25 мг/день) и высокая доза (50 мг/день). Для достижения баланса между группами по широкому набору измеренных исходных характеристик будет применено взвешивание по склонности. Первичным исходом будет 30-дневный композитный исход, включающий госпитализацию по любой причине, посещение отделения неотложной помощи или смертность.

Цели: Исследование оценит, связано ли начало приема высокой дозы (50 мг/день) по сравнению с низкой дозой (25 мг/день) сертралина с более высоким 30-дневным риском композитного исхода (госпитализация по любой причине, посещение отделения неотложной помощи или смертность) среди пожилых людей с низкой функцией почек (рСКФ <45 мл/мин/1,73 м², не на диализе, без истории трансплантации) в амбулаторных условиях. Кроме того, исследование оценит, изменяет ли исходная категория рСКФ риск 30-дневного композитного исхода среди пациентов, начинающих прием более высоких или более низких доз сертралина в амбулаторных условиях. Когорта будет расширена за счет включения всех уровней исходной рСКФ, классифицированных как ≥60, 45–59 и <45 мл/мин/1,73 м².

Дизайн исследования и условия: Источники данных: В этом исследовании будет использован популяционный ретроспективный когортный дизайн с использованием связанных административных данных о здоровье из Онтарио, Канада. Если когорта Онтарио окажется недостаточной для получения надежных оценок, размер выборки будет увеличен за счет проведения того же анализа с использованием административных данных о здоровье Альберты. Данные Онтарио будут получены из ICES (ices.on.ca), который предоставляет защищенные зашифрованные данные на индивидуальном уровне для жителей Онтарио, все из которых имеют универсальный доступ к больничным и врачебным услугам в рамках государственной системы здравоохранения с единым плательщиком. Использование данных в этом исследовании разрешено в соответствии с разделом 45 Закона Онтарио о защите персональной медицинской информации, который не требует рассмотрения комитетом по этике исследований. Исследование будет использовать комплексные базы данных о здоровье Онтарио, включая Программу льгот на лекарства Онтарио (ODB) для данных о рецептах, Реестр зарегистрированных лиц (RPDB) для демографических данных и статуса жизнедеятельности, Базу данных выписок из стационаров Канадского института информации о здоровье (CIHI-DAD) и Национальную систему отчетности по амбулаторной помощи (NACRS) для госпитализаций и экстренных посещений, Базу данных Плана медицинского страхования Онтарио (OHIP) для счетов врачей и Информационную систему лабораторий Онтарио (OLIS) для лабораторных данных, включая сывороточный креатинин, для оценки функции почек. Если исследование будет проводиться в Альберте, доступ к данным будет осуществляться через Сеть по заболеваниям почек Альберты (AKDN), с набором данных доступным примерно до 2021 года. Протокол исследования, включая описание исследования, дизайн и план статистического анализа, будет публично зарегистрирован до проведения анализа исходов. Результаты исследования будут представлены в соответствии с руководящими принципами отчетности RECORD.

Популяция исследования: Исследование будет включать всех взрослых в возрасте 66 лет и старше с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 45 мл/мин на 1,73 м². Лица, получающие диализ или имеющие историю трансплантации почки, будут исключены. Подходящие участники должны были получить новый амбулаторный рецепт на пероральный сертралин в начальной дозе 25 или 50 мг в день с запасом не менее 7 дней в период с 2008 по 2024 год. Дата выдачи рецепта будет определять индексную дату. Чтобы обеспечить уникальность входа в когорту, будет рассматриваться только первый подходящий рецепт на человека, и каждый человек будет включен в когорту только один раз. Пациенты будут классифицированы как пользователи высокой или низкой дозы сертралина.

Исходные характеристики: Исходные переменные будут получены из медицинских записей, переписных файлов, больничных записей, лабораторных данных и счетов врачей. Эти переменные будут включать демографические характеристики, такие как возраст, пол, сельская местность и квинтиль дохода района, а также сопутствующие заболевания и использование лекарств. Сопутствующие заболевания и использование медицинской помощи будут оценены с использованием периодов наблюдения в 5 лет и 1 год соответственно от индексной даты. Использование лекарств на исходном уровне будет оценено в течение 120 дней до индексной даты. Все участники должны иметь амбулаторное измерение сывороточного креатинина в течение 365 дней до входа в когорту, чтобы можно было оценить рСКФ с использованием уравнения CKD-EPI 2021 года. Лица с терминальной стадией заболевания почек, определяемые как находящиеся на диализе или имеющие историю трансплантации почки, будут исключены.

Исходы: Предварительно установленный первичный исход — 30-дневный композитный исход, включающий госпитализацию по любой причине, посещение отделения неотложной помощи или смертность. Включается только первая госпитализация или посещение отделения неотложной помощи в течение первых 30 дней. Каждый компонент первичного композитного исхода (госпитализация по любой причине, посещения отделения неотложной помощи по любой причине или смертность по любой причине) точно кодируется в данных ICES. Окно наблюдения за исходами исследования начинается с даты получения рецепта и продолжается в течение 30 дней после начала приема. Потеря для наблюдения ожидается менее 0,3% из-за того, что окно наблюдения составляет менее 90 дней. В этой возрастной группе провинциальная эмиграция, которая является основной причиной потери для наблюдения, происходит с частотой менее 0,5% в год. Время наблюдения за участником будет цензурировано при первом наступлении интересующего исхода, смерти (если это не интересующий исход) или через 30 дней после индексной даты.

Вторичные исходы будут включать: (1) отдельные компоненты первичного композитного исхода (30-дневная госпитализация по любой причине, посещение отделения неотложной помощи по любой причине и смертность по любой причине), анализируемые отдельно; (2) 30-дневный композитный исход любого обращения в больницу (госпитализация или посещение отделения неотложной помощи), связанного с делирием или энцефалопатией, включая дезориентацию, преходящее нарушение сознания или другие и неуточненные симптомы, влияющие на когнитивные функции, или обращение в больницу с проведением срочной компьютерной томографии головы; (3) 30-дневный композитный исход обращения в больницу (госпитализация или посещение отделения неотложной помощи) с переломом (бедра, бедренной кости, плечевой кости, запястья/предплечья, таза и позвоночника), падениями, гипотонией или синкопе; и (4) 30-дневное обращение в больницу (госпитализация или посещение отделения неотложной помощи) с композитным исходом фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмии или другой аритмии, включая имплантацию кардиостимулятора, сердцебиение, неуточненную тахикардию, атриовентрикулярную блокаду, наджелудочковую тахикардию, другие нарушения проводимости или имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор.

План статистического анализа: Категориальные переменные будут суммированы как частоты и доли. Непрерывные переменные будут суммированы как средние значения со стандартными отклонениями (SD) или медианы с межквартильными размахами (IQR), в зависимости от ситуации. Исходные характеристики будут сравниваться между группами высокой дозы (50 мг/день) и низкой дозы (25 мг/день) с использованием стандартизированных разностей средних (SMD). Абсолютное значение SMD более 10% будет указывать на существенный дисбаланс.

Балансировка групп сравнения: Для балансировки исходных характеристик между группами высокой дозы (50 мг/день) и низкой дозы (25 мг/день), включая известные предикторы использования сертралина, будет использовано взвешивание по обратной вероятности лечения (IPTW) на основе баллов склонности. Баллы склонности будут сгенерированы с использованием многомерной логистической регрессионной модели, включающей все исходные характеристики. Будут применены веса среднего эффекта лечения на леченных (ATT): пациенты в группе низкой дозы получат веса, рассчитанные как (балл склонности / [1 - балл склонности]), а пациенты в группе высокой дозы получат вес 1. Этот метод создаст взвешенную псевдовыборку пациентов, принимающих низкую дозу сертралина (25 мг/день), с исходными характеристиками, аналогичными таковым в группе высокой дозы сертралина (50 мг/день). Исходные характеристики будут сравниваться между группами с использованием стандартизированных разностей как во взвешенных, так и в невзвешенных выборках. Регрессионный анализ: Первичный композитный исход госпитализации по любой причине, посещения отделения неотложной помощи по любой причине или смертности по любой причине будет оценен с использованием модифицированной регрессии Пуассона для оценки отношения рисков (95% ДИ) и биномиальной регрессии для оценки разницы рисков (95% ДИ) во взвешенной когорте, с группой низкой дозы сертралина (25 мг/день) в качестве референтной. Вторичные анализы: Все вторичные исходы будут тестироваться независимо без поправки на множественные сравнения. Каждый тест будет выполнен и представлен отдельно. Первичный исход будет представлен с его P-значением, а все вторичные исходы будут представлены как точечные оценки с 95% доверительными интервалами.

Дополнительные анализы: Исследователи проведут пять дополнительных анализов. 1. Модификация меры эффекта (EMM): Когорта будет расширена за счет включения всех уровней расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), классифицированных в три группы: рСКФ ≥60, 45–<60 и <45 мл/мин/1,73 м². Исходные характеристики между группами высокой дозы (50 мг/день) и низкой дозы (25 мг/день) сертралина будут оценены с использованием стандартизированных разностей, как для всех категорий функции почек вместе, так и внутри каждой категории рСКФ. Для балансировки исходных характеристик между группами высокой и низкой дозы исследователи применят метод взвешивания по обратной вероятности лечения (IPTW) на основе баллов склонности для всех категорий рСКФ вместе и внутри каждой категории. EMM будет оценена как на аддитивной, так и на мультипликативной шкалах. Для аддитивного взаимодействия будет использована биномиальная регрессия с тождественной связью для оценки разностей рисков, включая член взаимодействия между группами доз сертралина и стратами рСКФ. Для мультипликативного взаимодействия модифицированная регрессия Пуассона оценит отношения рисков, также включая член взаимодействия между группами доз и стратами рСКФ. Оцененные разности рисков и отношения рисков будут представлены как точечные оценки с 95% доверительными интервалами. 2. Анализ с использованием высокопроизводительных вычислений, включающий более 700 популяционных когортных исследований новых пользователей, каждое из которых сравнивает 74 острых (30-дневных) исхода по стратам функции почек (PMID: 38186562), показал, что использование сертралина по сравнению с неиспользованием связано с вредом у пациентов с низкой функцией почек. Этот анализ использовал данные Онтарио с 1 января 2008 года по 1 марта 2020 года. Для первичного анализа будет проведен подгрупповой анализ, ограничивающий когорту периодами до 1 марта 2020 года (пересекающимися с периодом высокопроизводительных вычислений) и после 1 марта 2020 года (не пересекающимися). 3. Отношения рисков для всех исходов в течение 30 дней будут рассчитаны, чтобы проиллюстрировать эффект вмешательства во времени. Ожидается, что отношения рисков будут аналогичны отношениям рисков. 4. Будут проведены анализы E-значения, чтобы определить минимальную силу связи, которую неизмеренный искажающий фактор должен иметь как с назначаемым препаратом, так и с исходом, чтобы устранить наблюдаемую связь. 5. Риск первичного исхода будет сравнен между новыми пользователями сертралина 50 мг/день и пожилыми людьми, не принимающими сертралин (не пользователями), а также между новыми пользователями сертралина 25 мг/день и не пользователями. Будут использованы те же исходные характеристики и методы статистического анализа, что и в первичном анализе.

Объединение результатов исходов из Онтарио и Альберты. *Этот подход будет реализован только в случае проведения анализа данных Альберты.* В Канаде индивидуальные данные пациентов не могут быть связаны между провинциями из-за правил конфиденциальности. Чтобы обеспечить конфиденциальность данных и соответствие нормативным требованиям, результаты из Онтарио и Альберты будут объединены с использованием метода, сохраняющего конфиденциальность. Этот метод включает единичную передачу суммарных результатов из каждой провинции исследовательской группе и будет адаптировать методы, описанные Шу и др. 2025.