Sertraline en het risico op ernstige bijwerkingen

Achtergrond: Veel oudere volwassenen ervaren psychische stoornissen, zoals depressie en angst, naast een lage nierfunctie. Sertraline is een selectieve serotonine-heropnameremmer. Het wordt vaak voorgeschreven aan oudere volwassenen voor de behandeling van depressie en angst. Echter, veroudering en een lage nierfunctie kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels en een hoger risico op bijwerkingen. In voorschrijfreferenties, productmonografieën en andere standaardbronnen zijn inconsistente startdosisaanpassingen voor patiënten met een lage nierfunctie opgemerkt. Deze inconsistentie kan bijdragen aan de variabele dosering die wordt waargenomen in de dagelijkse praktijk. Veel oudere volwassenen met een lage nierfunctie starten met sertraline in een dosis van 50 mg per dag. Vergeleken met de lagere dosis van 25 mg per dag kan de hogere dosis geassocieerd zijn met een hoger percentage valincidenten, fracturen, gastro-intestinale bloedingen, aritmieën, ziekenhuisopnames en sterfte. Ondanks deze zorgen ontbreekt het aan evaluatie in de echte wereld. De onderzoekers gebruikten een nieuwe high-throughput benadering met gezondheidsdatabases van Ontario. Zij identificeerden een verhoogd risico op nadelige uitkomsten bij patiënten met gevorderde chronische nierziekte (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <45 mL/min/1.73 m² zonder voorgeschiedenis van dialyse of niertransplantatie) die nieuw sertraline kregen voorgeschreven, vergeleken met een vergelijkbare cohort van niet-gebruikers. Om voort te bouwen op en deze vroege bevindingen te valideren, zijn de onderzoekers van plan een populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie uit te voeren onder oudere volwassenen in Ontario, Canada. De studie zal gegevens gebruiken om het 30-dagen risico op ernstige bijwerkingen na het starten van hoge versus lage doses sertraline bij oudere volwassenen met een lage nierfunctie te onderzoeken. Het doel is om veiliger voorschrijfpraktijken te bevorderen.

Methoden: Deze populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie omvat oudere volwassenen (66 jaar of ouder) met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) lager dan 45 mL/min/1.73 m², die geen dialyse ondergaan en geen voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben. In aanmerking komende deelnemers zullen worden geïdentificeerd uit Ontario, en mogelijk Alberta, als zij een nieuw poliklinisch recept voor orale sertraline (25 of 50 mg/dag) hebben gekregen met een voorraad van ten minste zeven dagen. In Ontario vindt de werving van deelnemers plaats van 1 januari 2008 tot 1 januari 2025. Deelnemers worden gecategoriseerd in twee groepen op basis van de voorgeschreven dagelijkse dosis: lage dosis (25 mg/dag) en hoge dosis (50 mg/dag). Propensity score weging zal worden toegepast om balans tussen de groepen te bereiken over een uitgebreide set gemeten basiskenmerken. De primaire uitkomst zal een 30-dagen samengestelde uitkomst zijn van ziekenhuisopname door alle oorzaken, spoedeisende hulpbezoek of sterfte.

Doelstellingen: De studie zal beoordelen of het starten van een hoge dosis (50 mg/dag) vergeleken met een lage dosis (25 mg/dag) sertraline geassocieerd is met een hoger 30-dagen risico op een samengestelde uitkomst (ziekenhuisopname door alle oorzaken, spoedeisende hulpbezoek of sterfte) bij oudere volwassenen met een lage nierfunctie (eGFR <45 mL/min/1.73 m², niet aan dialyse, geen voorgeschiedenis van transplantatie) in de poliklinische setting. Daarnaast zal de studie evalueren of de baseline eGFR-categorie het risico op de 30-dagen samengestelde uitkomst wijzigt bij patiënten die hogere versus lagere doses sertraline starten als poliklinische patiënten. Het cohort zal worden uitgebreid om alle baseline eGFR-niveaus te omvatten, gecategoriseerd als ≥60, 45-59, en <45 mL/min/1.73 m².

Studieontwerp en setting: Databronnen: Deze studie zal gebruikmaken van een populatiegebaseerd retrospectief cohortontwerp met behulp van gekoppelde administratieve gezondheidsgegevens uit Ontario, Canada. Als het Ontario-cohort onvoldoende is om betrouwbare schattingen te genereren, zal de steekproefomvang worden vergroot door dezelfde analyse uit te voeren met behulp van gezondheidsadministratieve gegevens uit Alberta. Ontario-gegevens zullen worden verkregen van ICES (ices.on.ca), dat veilige, versleutelde gegevens op individueel niveau levert voor inwoners van Ontario, die allemaal universele toegang hebben tot ziekenhuis- en artsendiensten onder een door de overheid gefinancierd, single-payer gezondheidszorgsysteem. Gebruik van gegevens in deze studie is geautoriseerd onder sectie 45 van de Personal Health Information Protection Act van Ontario, waarvoor geen beoordeling door een onderzoeksethiekcommissie vereist is. De studie zal gebruikmaken van de uitgebreide gezondheidsdatabases van Ontario, waaronder de Ontario Drug Benefit (ODB) voor receptgegevens, de Registered Persons Database (RPDB) voor demografie en vitale status, de Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) en National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) voor ziekenhuisopnames en spoedeisende hulpbezoeken, de Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database voor artsenverklaringen, en het Ontario Laboratories Information System (OLIS) voor laboratoriumgegevens, inclusief serumcreatinine, om de nierfunctie te schatten. Als de studie in Alberta wordt uitgevoerd, zullen gegevens worden opgevraagd via het Alberta Kidney Disease Network (AKDN), met de dataset beschikbaar tot ongeveer 2021. Het studieprotocol, inclusief de studieomschrijving, het ontwerp en het statistisch analyseplan, zal openbaar worden geregistreerd voordat uitkomstenanalyses worden uitgevoerd. Studieresultaten zullen worden gerapporteerd in overeenstemming met de RECORD-richtlijnen.

Studiepopulatie: De studie omvat alle volwassenen van 66 jaar of ouder met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) lager dan 45 mL/min per 1.73 m². Personen die dialyse ondergaan of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben, worden uitgesloten. In aanmerking komende deelnemers moeten tussen 2008 en 2024 een nieuw poliklinisch recept hebben ontvangen voor orale sertraline in een startdosis van 25 of 50 mg per dag, met een voorraad van ten minste 7 dagen. De afleverdatum van het recept bepaalt de indexdatum. Om unieke cohorttoetreding te waarborgen, wordt alleen het eerste in aanmerking komende recept per individu overwogen, en elke persoon wordt slechts één keer in het cohort opgenomen. Patiënten worden gecategoriseerd als gebruikers van hoge dosis of lage dosis sertraline.

Basiskenmerken: Basisvariabelen worden verkregen uit gezondheidsdossiers, volkstellingsbestanden, ziekenhuisdossiers, laboratoriumgegevens en artsenverklaringen. Deze variabelen omvatten demografische kenmerken zoals leeftijd, geslacht, landelijkheid en inkomen per buurt in kwintielen, evenals comorbiditeiten en medicatiegebruik. Comorbiditeiten en gezondheidszorggebruik worden beoordeeld met behulp van respectievelijk 5-jaar en 1-jaar terugkijkperioden vanaf de indexdatum. Medicatiegebruik bij baseline wordt geëvalueerd binnen 120 dagen voor de indexdatum. Alle deelnemers moeten een poliklinische serumcreatininemeting hebben binnen 365 dagen voor cohorttoetreding om schatting van eGFR mogelijk te maken met behulp van de 2021 CKD-EPI-vergelijking. Personen met eindstadium nierziekte, gedefinieerd als diegenen aan dialyse of met een voorgeschiedenis van niertransplantatie, worden uitgesloten.

Uitkomsten: De vooraf gespecificeerde primaire uitkomst is een 30-dagen samengestelde uitkomst van ziekenhuisopname door alle oorzaken, spoedeisende hulpbezoek of sterfte. Alleen de eerste ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek binnen de eerste 30 dagen is inbegrepen. Elk onderdeel van de primaire samengestelde uitkomst (ziekenhuisopname door alle oorzaken, spoedeisende hulpbezoeken door alle oorzaken, of sterfte door alle oorzaken) is precies gecodeerd in ICES-gegevens. Het observatievenster voor studie-uitkomsten begint op de datum van receptaflevering en strekt zich uit tot 30 dagen na initiatie. Verlies aan follow-up wordt verwacht minder dan 0,3% te zijn vanwege het observatievenster van minder dan 90 dagen. In deze leeftijdsgroep komt provinciale emigratie, de belangrijkste oorzaak van verlies aan follow-up, voor met een snelheid van minder dan 0,5% per jaar. Observatietijd van deelnemers wordt gecensureerd bij het vroegste optreden van de uitkomst van belang, overlijden (indien niet de uitkomst van belang), of 30 dagen na de indexdatum.

Secundaire uitkomsten omvatten: (1) de individuele componenten van de primaire samengestelde uitkomst (30-dagen ziekenhuisopname door alle oorzaken, spoedeisende hulpbezoek door alle oorzaken, en sterfte door alle oorzaken) afzonderlijk geanalyseerd; (2) een 30-dagen samengestelde uitkomst van elk ziekenhuiscontact (ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek) met delier of encefalopathie, inclusief desoriëntatie, tijdelijke verandering van bewustzijn, of andere en niet-gespecificeerde symptomen die de cognitieve functie beïnvloeden, of een ziekenhuiscontact met ontvangst van een dringende computertomografie van het hoofd; (3) een 30-dagen samengestelde uitkomst van een ziekenhuiscontact (ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek) met fractuur (heup, femur, humerus, pols/onderarm, bekken, en wervelkolom), valincidenten, hypotensie, of syncope; en (4) een 30-dagen ziekenhuiscontact (ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek) met een samengestelde uitkomst van atriumfibrilleren/-flutter, ventriculaire aritmie, of andere aritmie, inclusief pacemakerimplantatie, hartkloppingen, niet-gespecificeerde tachycardie, atrioventriculair blok, supraventriculaire tachycardie, andere geleidingsstoornissen, of implanteerbare cardiale defibrillator.

Statistisch analyseplan: Categorische variabelen worden samengevat als frequenties en proporties. Continue variabelen worden samengevat als gemiddelden met standaarddeviaties (SD) of medianen met interkwartielbereiken (IQR), waar passend. Basiskenmerken worden vergeleken tussen de hoge-dosis (50 mg/dag) en lage-dosis (25 mg/dag) groepen met behulp van gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD's). Een absolute SMD groter dan 10% geeft een betekenisvolle onbalans aan.

Balanceren van vergelijkingsgroep: Inverse probability of treatment weighting (IPTW) op basis van propensity scores wordt gebruikt om basiskenmerken te balanceren tussen de hoge-dosis (50 mg/dag) en lage-dosis (25 mg/dag) groepen, inclusief bekende voorspellers van sertralinegebruik. Propensity scores worden gegenereerd met behulp van een multivariabele logistische regressiemodel dat alle basiskenmerken omvat. De average treatment effect in the treated (ATT) gewichten worden toegepast: patiënten in de lage-dosis groep ontvangen gewichten berekend als (propensity score / [1 - propensity score]), en patiënten in de hoge-dosis groep ontvangen een gewicht van 1. Deze methode creëert een gewogen pseudo-steekproef van lage-dosis sertraline (25 mg/dag) patiënten met basiskenmerken vergelijkbaar met die in de hoge-dosis sertraline (50 mg/dag) groep. Basiskenmerken worden vergeleken tussen groepen met behulp van gestandaardiseerde verschillen in zowel ongeweegde als gewogen steekproeven. Regressieanalyse: De primaire samengestelde uitkomst van ziekenhuisopname door alle oorzaken, spoedeisende hulpbezoek door alle oorzaken, of sterfte door alle oorzaken wordt geëvalueerd met behulp van gemodificeerde Poisson-regressie om het risicoratio (95% BI) te schatten en binomiale regressie om het risicoverschil (95% BI) te schatten in het gewogen cohort, met de lage-dosis sertraline (25 mg/dag) groep als referentie. Secundaire analyses: Alle secundaire uitkomsten worden onafhankelijk getest zonder correctie voor meervoudige vergelijkingen. Elke test wordt afzonderlijk uitgevoerd en gerapporteerd. De primaire uitkomst wordt gepresenteerd met zijn P-waarde, en alle secundaire uitkomsten worden gerapporteerd als puntschattingen met 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Aanvullende analyses: De onderzoekers voeren vijf aanvullende analyses uit. 1. Effectmaatmodificatie (EMM): Het cohort wordt uitgebreid om alle geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) niveaus te omvatten, gecategoriseerd in drie groepen: eGFR ≥60, 45-<60, en <45 mL/min/1.73 m². Basiskenmerken tussen hoge-dosis (50 mg/dag) en lage-dosis (25 mg/dag) sertraline groepen worden beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde verschillen, zowel voor alle nierfunctiecategorieën gecombineerd als binnen elke eGFR-categorie. Om basiskenmerken te balanceren tussen de hoge-dosis en lage-dosis groepen, passen de onderzoekers de inverse probability of treatment weighting (IPTW) methode toe, gebaseerd op propensity scores, voor alle eGFR-categorieën gecombineerd en binnen elke categorie. EMM wordt geëvalueerd op zowel additieve als multiplicatieve schaal. Voor additieve interactie wordt binomiale regressie met een identiteitslink gebruikt om risicoverschillen te schatten, inclusief een interactieterm tussen sertraline dosisgroepen en eGFR-strata. Voor multiplicatieve interactie schat gemodificeerde Poisson-regressie risicoratio's, ook inclusief een interactieterm tussen dosisgroepen en eGFR-strata. De geschatte risicoverschillen en risicoratio worden gerapporteerd als puntschattingen met 95% betrouwbaarheidsintervallen. 2. Een high-throughput computing-analyse met meer dan 700 populatiegebaseerde, nieuwe-gebruiker cohortstudies, elk vergelijkend 74 acute (30-dagen) uitkomsten over nierfunctiestrata (PMID: 38186562), suggereerde dat sertralinegebruik versus niet-gebruik geassocieerd is met schade bij patiënten met lage nierfunctie. Deze analyse gebruikte Ontario-gegevens van 1 januari 2008 tot 1 maart 2020. Een subgroepanalyse wordt uitgevoerd voor de primaire analyse, waarbij het cohort beperkt wordt tot periodes voor 1 maart 2020 (overlappend met de high-throughput computing-periode) en na 1 maart 2020 (geen overlap). 3. Hazard ratio's voor alle uitkomsten binnen 30 dagen worden berekend om het effect van de interventie over tijd te illustreren. Hazard ratio's worden verwacht vergelijkbaar te zijn met risicoratio's. 4. E-waardeanalyses worden uitgevoerd om de minimale associatiestrekte te bepalen die een niet-gemeten confounder zou vereisen met zowel het voorgeschreven medicijn als de uitkomst om de waargenomen associatie te elimineren. 5. Het risico van de primaire uitkomst wordt vergeleken tussen nieuwe gebruikers van 50 mg/dag sertraline en oudere volwassenen zonder sertralinegebruik (niet-gebruikers), evenals tussen nieuwe gebruikers van 25 mg/dag sertraline en niet-gebruikers. Dezelfde basiskenmerken en statistische analysemethoden als in de primaire analyse worden toegepast.

Combineren van uitkomstresultaten uit Ontario en Alberta. *Deze aanpak wordt alleen geïmplementeerd als analyse van Alberta-gegevens doorgaat.* In Canada kunnen patiëntgegevens op individueel niveau niet tussen provincies worden gekoppeld vanwege privacyregelgeving. Om gegevensprivacy en regelgevingscompliance te waarborgen, worden resultaten uit Ontario en Alberta gecombineerd met behulp van een privacy-beschermende methode. Deze methode omvat een enkele overdracht van samenvattingsniveau-uitvoer van elke provincie naar het onderzoeksteam en zal technieken aanpassen zoals beschreven door Shu et al. 2025.