세르트랄린과 심각한 부작용 위험

배경: 많은 고령자는 신장 기능이 낮은 상태에서 우울증 및 불안과 같은 정신 건강 장애를 경험합니다. 설트랄린은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제입니다. 이는 우울증 및 불안 치료를 위해 고령자에게 일반적으로 처방됩니다. 그러나 노화 및 낮은 신장 기능은 혈장 농도 증가와 부작용 위험 증가로 이어질 수 있습니다. 처방 참고 자료, 제품 설명서 및 기타 표준 출처에서, 낮은 신장 기능을 가진 환자에 대한 시작 용량 조정의 불일치가 관찰되었습니다. 이 불일치는 일상적인 진료에서 관찰되는 다양한 용량 투여에 기여할 수 있습니다. 많은 고령자들이 낮은 신장 기능을 가지고 하루 50mg 용량으로 설트랄린을 시작합니다. 하루 25mg의 낮은 용량과 비교하여, 높은 용량은 더 높은 낙상, 골절, 위장관 출혈, 부정맥, 입원 및 사망률과 관련될 수 있습니다. 이러한 우려에도 불구하고, 실제 세계 평가가 부족합니다. 연구자들은 온타리오 의료 데이터베이스를 사용한 새로운 고처리량 접근법을 활용했습니다. 그들은 신규로 설트랄린을 처방받은 진행성 만성 신장병(추정 사구체여과율(eGFR) <45 mL/분/1.73 m², 투석 또는 신장 이식 병력 없음) 환자에서 비사용자 유사 집단과 비교하여 부작용 결과의 위험 증가를 확인했습니다. 이러한 초기 발견을 확장하고 검증하기 위해, 연구자들은 캐나다 온타리오의 고령자를 대상으로 한 인구 기반 후향적 코호트 연구를 수행할 계획입니다. 이 연구는 신장 기능이 낮은 고령자에서 설트랄린의 높은 용량 대 낮은 용량 시작 후 30일 내 심각한 부작용 위험을 조사하기 위해 데이터를 사용할 것입니다. 목표는 더 안전한 처방 관행을 향상시키는 것입니다.

방법: 이 인구 기반 후향적 코호트 연구는 추정 사구체여과율(eGFR)이 45 mL/분/1.73 m² 미만이고, 투석을 받지 않으며 신장 이식 병력이 없는 고령자(66세 이상)를 포함할 것입니다. 적격 참가자는 온타리오에서, 그리고 가능하면 앨버타에서, 최소 7일 분량의 새로운 외래 경구 설트랄린 처방(25 또는 50 mg/일)을 조제받은 경우 확인될 것입니다. 온타리오에서는 참가자 모집이 2008년 1월 1일부터 2025년 1월 1일까지 이루어질 것입니다. 참가자는 처방된 일일 용량에 따라 두 그룹으로 분류됩니다: 저용량(25 mg/일) 및 고용량(50 mg/일). 선호도 점수 가중치 적용이 그룹 간 포괄적인 측정 기초 특성의 균형을 달성하기 위해 사용될 것입니다. 주요 결과는 30일 내 전원인 입원, 응급실 방문 또는 사망의 복합 결과가 될 것입니다.

목적: 이 연구는 외래 환경에서 신장 기능이 낮은(eGFR <45 mL/분/1.73 m², 투석 중이 아니며 이식 병력 없음) 고령자 중 고용량(50 mg/일) 대 저용량(25 mg/일) 설트랄린 시작이 더 높은 30일 복합 결과(전원인 입원, 응급실 방문 또는 사망) 위험과 관련이 있는지 평가할 것입니다. 추가적으로, 이 연구는 기초 eGFR 범주가 외래 환자로서 높은 용량 대 낮은 용량 설트랄린을 시작하는 환자들 사이에서 30일 복합 결과 위험을 수정하는지 평가할 것입니다. 코호트는 모든 기초 eGFR 수준을 포함하도록 확장될 것이며, ≥60, 45-59, 및 <45 mL/분/1.73 m²로 범주화될 것입니다.

연구 설계 및 설정: 데이터 출처: 이 연구는 캐나다 온타리오의 연결된 행정 건강 데이터를 사용하는 인구 기반 후향적 코호트 설계를 채택할 것입니다. 온타리오 코호트가 신뢰할 수 있는 추정치를 생성하기에 불충분한 경우, 앨버타 건강 행정 데이터를 사용하여 동일한 분석을 수행함으로써 표본 크기가 확대될 것입니다. 온타리오 데이터는 ICES(ices.on.ca)에서 얻을 것이며, 이는 정부 기금 단일 지불자 의료 시스템 하에 병원 및 의사 서비스에 보편적 접근권을 가진 온타리오 거주자들을 위한 안전하고 암호화된 개인 수준 데이터를 제공합니다. 이 연구에서의 데이터 사용은 연구 윤리 위원회의 검토를 요구하지 않는 온타리오 개인 건강 정보 보호법 제45조에 따라 승인됩니다. 연구는 온타리오의 포괄적인 건강 데이터베이스를 활용할 것이며, 처방 데이터를 위한 온타리오 약물 혜택(ODB), 인구 통계 및 생사 상태를 위한 등록 인구 데이터베이스(RPDB), 입원 및 응급 방문을 위한 캐나다 보건 정보 연구소 퇴원 요약 데이터베이스(CIHI-DAD) 및 국가 외래 진료 보고 시스템(NACRS), 의사 청구 청구를 위한 온타리오 건강 보험 계획(OHIP) 데이터베이스, 그리고 신장 기능 추정을 위한 혈청 크레아티닌을 포함한 실험실 데이터를 위한 온타리오 실험실 정보 시스템(OLIS)을 포함합니다. 연구가 앨버타에서 수행되는 경우, 데이터는 앨버타 신장병 네트워크(AKDN)를 통해 접근될 것이며, 데이터셋은 약 2021년까지 사용 가능할 것입니다. 연구 프로토콜, 연구 설명, 설계 및 통계 분석 계획을 포함하여, 결과 분석 수행 전 공개적으로 등록될 것입니다. 연구 결과는 RECORD 보고 지침에 따라 보고될 것입니다.

연구 인구: 이 연구는 추정 사구체여과율(eGFR)이 1.73 m²당 45 mL/분 미만인 모든 66세 이상 성인을 포함할 것입니다. 투석을 받거나 신장 이식 병력이 있는 개인은 제외될 것입니다. 적격 참가자는 2008년부터 2024년 사이에 초기 용량 25 또는 50 mg/일, 최소 7일 분량의 새로운 외래 경구 설트랄린 처방을 받았어야 합니다. 처방 조제 날짜가 색인 날짜를 정의할 것입니다. 고유한 코호트 진입을 보장하기 위해, 개인당 첫 번째 적격 처방만 고려될 것이며, 각 사람은 코호트에 한 번만 포함될 것입니다. 환자는 고용량 또는 저용량 설트랄린 사용자로 분류될 것입니다.

기초 특성: 기초 변수는 건강 기록, 인구 조사 파일, 병원 기록, 실험실 데이터 및 의사 청구에서 얻어질 것입니다. 이러한 변수는 연령, 성별, 지방성, 이웃 소득 오분위와 같은 인구 통계적 특성뿐만 아니라 동반 질환 및 약물 사용을 포함할 것입니다. 동반 질환 및 의료 이용은 색인 날짜로부터 각각 5년 및 1년 회고 기간을 사용하여 평가될 것입니다. 기초 시점의 약물 사용은 색인 날짜 이전 120일 이내에 평가될 것입니다. 모든 참가자는 2021 CKD-EPI 방정식을 사용한 eGFR 추정을 가능하게 하기 위해 코호트 진입 전 365일 이내에 외래 혈청 크레아티닌 측정을 가져야 합니다. 투석 중이거나 신장 이식 병력이 있는 개인으로 정의되는 말기 신장병 환자는 제외될 것입니다.

결과: 사전 지정된 주요 결과는 전원인 입원, 응급실 방문 또는 사망의 30일 복합 결과입니다. 초기 30일 내 첫 번째 입원 또는 응급실 방문만 포함됩니다. 주요 복합 결과의 각 구성 요소(전원인 입원, 전원인 응급실 방문 또는 전원인 사망)는 ICES 데이터에서 정확히 코딩됩니다. 연구 결과에 대한 관찰 창은 처방 조제 날짜에 시작되어 시작 후 30일까지 확장됩니다. 관찰 창이 90일 미만이기 때문에 추적 손실은 0.3% 미만으로 예상됩니다. 이 연령 그룹에서, 추적 손실의 주요 원인인 주 이민은 연간 0.5% 미만의 비율로 발생합니다. 참가자 관찰 시간은 관심 결과의 최초 발생, 사망(관심 결과가 아닌 경우), 또는 색인 날짜로부터 30일 중 가장 빠른 시점에서 중단될 것입니다.

2차 결과는 다음을 포함할 것입니다: (1) 주요 복합 결과의 개별 구성 요소(30일 전원인 입원, 전원인 응급실 방문 및 전원인 사망)를 별도로 분석; (2) 섬망 또는 뇌병증을 포함하는 병원 접촉(입원 또는 응급실 방문)의 30일 복합 결과, 방향 감각 상실, 일시적 의식 변화, 또는 인지 기능에 영향을 미치는 기타 및 명시되지 않은 증상을 포함하거나, 긴급 두부 컴퓨터 단층 촬영을 받은 병원 접촉; (3) 골절(고관절, 대퇴골, 상완골, 손목/전완골, 골반 및 척추), 낙상, 저혈압 또는 실신과 함께 병원 접촉(입원 또는 응급실 방문)의 30일 복합 결과; 그리고 (4) 심방세동/조동, 심실 부정맥 또는 기타 부정맥의 복합 결과와 함께 병원 접촉(입원 또는 응급실 방문)의 30일 결과, 페이스메이커 삽입, 두근거림, 명시되지 않은 빈맥, 방실 차단, 상심실성 빈맥, 기타 전도 장애 또는 이식형 심장 제세동기를 포함.

통계 분석 계획: 범주형 변수는 빈도 및 비율로 요약될 것입니다. 연속 변수는 적절하게 평균과 표준 편차(SD) 또는 중앙값과 사분위 범위(IQR)로 요약될 것입니다. 기초 특성은 고용량(50 mg/일) 및 저용량(25 mg/일) 그룹 간에 표준화 평균 차이(SMD)를 사용하여 비교될 것입니다. 절대 SMD가 10% 초과이면 의미 있는 불균형을 나타낼 것입니다.

비교군 균형: 선호도 점수에 기반한 역확률 치료 가중치(IPTW)가 고용량(50 mg/일) 및 저용량(25 mg/일) 그룹 간 기초 특성, 설트랄린 사용의 알려진 예측인자를 포함하여 균형을 맞추기 위해 사용될 것입니다. 선호도 점수는 모든 기초 특성을 포함하는 다변량 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 생성될 것입니다. 치료받은 집단의 평균 치료 효과(ATT) 가중치가 적용될 것입니다: 저용량 그룹의 환자는 (선호도 점수 / [1 - 선호도 점수])로 계산된 가중치를 받을 것이며, 고용량 그룹의 환자는 1의 가중치를 받을 것입니다. 이 방법은 고용량 설트랄린(50 mg/일) 그룹과 유사한 기초 특성을 가진 저용량 설트랄린(25 mg/일) 환자의 가중치 의사 표본을 생성할 것입니다. 기초 특성은 가중치 미적용 및 가중치 적용 표본 모두에서 그룹 간 표준화 차이를 사용하여 비교될 것입니다. 회귀 분석: 전원인 입원, 전원인 응급실 방문 또는 전원인 사망의 주요 복합 결과는 위험 비율(95% CI)을 추정하기 위해 수정된 푸아송 회귀와 위험 차이(95% CI)를 추정하기 위해 이항 회귀를 사용하여 가중치 코호트에서 평가될 것이며, 저용량 설트랄린(25 mg/일) 그룹을 참조로 합니다. 2차 분석: 모든 2차 결과는 다중 비교에 대한 조정 없이 독립적으로 검정될 것입니다. 각 검정은 별도로 수행 및 보고될 것입니다. 주요 결과는 P-값과 함께 제시될 것이며, 모든 2차 결과는 95% 신뢰 구간과 함께 점 추정치로 보고될 것입니다.

추가 분석: 연구자들은 다섯 가지 보충 분석을 수행할 것입니다. 1. 효과 측정 수정(EMM): 코호트는 모든 추정 사구체여과율(eGFR) 수준을 포함하도록 확장될 것이며, eGFR ≥60, 45-<60, 및 <45 mL/분/1.73 m²의 세 그룹으로 범주화될 것입니다. 고용량(50 mg/일) 및 저용량(25 mg/일) 설트랄린 그룹 간 기초 특성은 모든 신장 기능 범주 결합 및 각 eGFR 범주 내에서 표준화 차이를 사용하여 평가될 것입니다. 고용량 및 저용량 그룹 간 기초 특성 균형을 맞추기 위해, 연구자들은 모든 eGFR 범주 결합 및 각 범주 내에서 선호도 점수에 기반한 역확률 치료 가중치(IPTW) 방법을 적용할 것입니다. EMM은 가법 및 승법 척도 모두에서 평가될 것입니다. 가법 상호작용의 경우, 설트랄린 용량 그룹과 eGFR 계층 간 상호작용 항을 포함하는 항등 연결 함수를 가진 이항 회귀가 위험 차이를 추정하는 데 사용될 것입니다. 승법 상호작용의 경우, 수정된 푸아송 회귀가 위험 비율을 추정할 것이며, 용량 그룹과 eGFR 계층 간 상호작용 항도 포함할 것입니다. 추정된 위험 차이 및 위험 비율은 95% 신뢰 구간과 함께 점 추정치로 보고될 것입니다. 2. 700개 이상의 인구 기반 신규 사용자 코호트 연구를 포함하는 고처리량 컴퓨팅 분석, 각각 신장 기능 계층(PMID: 38186562)에서 74가지 급성(30일) 결과를 비교한 결과, 설트랄린 사용 대 비사용이 낮은 신장 기능을 가진 환자에서 해로움과 관련이 있음을 시사했습니다. 이 분석은 2008년 1월 1일부터 2020년 3월 1일까지 온타리오 데이터를 사용했습니다. 주요 분석에 대한 하위 그룹 분석이 수행될 것이며, 코호트를 2020년 3월 1일 이전(고처리량 컴퓨팅 기간과 중복) 및 2020년 3월 1일 이후(중복 없음) 기간으로 제한할 것입니다. 3. 30일 내 모든 결과에 대한 위험비가 시간에 따른 중재 효과를 설명하기 위해 계산될 것입니다. 위험비는 위험 비율과 유사할 것으로 예상됩니다. 4. E-값 분석이 관찰된 연관성을 제거하기 위해 측정되지 않은 교란 변수가 처방 약물 및 결과 모두와 필요로 하는 최소 연관 강도를 결정하기 위해 수행될 것입니다. 5. 주요 결과의 위험이 50 mg/일 설트랄린 신규 사용자와 설트랄린 미사용 고령자(비사용자) 간, 그리고 25 mg/일 설트랄린 신규 사용자와 비사용자 간 비교될 것입니다. 주요 분석과 동일한 기초 특성 및 통계 분석 방법이 사용될 것입니다.

온타리오와 앨버타의 결과 결합. *이 접근법은 앨버타 데이터 분석이 진행되는 경우에만 구현될 것입니다.* 캐나다에서는 개인 수준 환자 데이터가 개인정보 보호 규정으로 인해 주 간에 연결될 수 없습니다. 데이터 개인정보 보호 및 규정 준수를 보장하기 위해, 온타리오와 앨버타의 결과는 개인정보 보호 보존 방법을 사용하여 결합될 것입니다. 이 방법은 각 주로부터 연구팀으로 요약 수준 출력의 단일 전송을 포함하며, Shu et al. 2025에 설명된 기술을 적용할 것입니다.