Sertraline et le risque d'événements indésirables graves

Contexte : De nombreuses personnes âgées souffrent de troubles de santé mentale, tels que la dépression et l'anxiété, tout en ayant une fonction rénale réduite. La sertraline est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine. Elle est couramment prescrite aux personnes âgées pour le traitement de la dépression et de l'anxiété. Cependant, le vieillissement et une fonction rénale réduite peuvent entraîner des taux plasmatiques plus élevés et un risque accru d'événements indésirables. Dans les références de prescription, les monographies de produits et d'autres sources standard, des ajustements incohérents de la dose de départ pour les patients ayant une fonction rénale réduite ont été notés. Cette incohérence peut contribuer à la variabilité des posologies observée en pratique courante. De nombreuses personnes âgées ayant une fonction rénale réduite débutent la sertraline à une dose de 50 mg par jour. Comparée à la dose plus faible de 25 mg par jour, la dose plus élevée peut être associée à un taux plus élevé de chutes, de fractures, de saignements gastro-intestinaux, d'arythmies, d'hospitalisations et de mortalité. Malgré ces préoccupations, il manque une évaluation en conditions réelles. Les investigateurs ont utilisé une nouvelle approche à haut débit avec les bases de données de santé de l'Ontario. Ils ont identifié un risque accru d'issues défavorables chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avancée (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <45 mL/min/1,73 m² sans antécédent de dialyse ou de transplantation rénale) nouvellement prescrits de la sertraline, comparativement à une cohorte similaire de non-utilisateurs. Pour approfondir et valider ces résultats préliminaires, les investigateurs prévoient de mener une étude de cohorte rétrospective basée sur la population parmi les personnes âgées en Ontario, Canada. L'étude utilisera des données pour étudier le risque à 30 jours d'événements indésirables graves après le début de doses élevées par rapport à des doses faibles de sertraline chez les personnes âgées ayant une fonction rénale réduite. L'objectif est d'améliorer les pratiques de prescription plus sûres.

Méthodes : Cette étude de cohorte rétrospective basée sur la population inclura des personnes âgées (âgées de 66 ans ou plus) avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 45 mL/min/1,73 m², qui ne reçoivent pas de dialyse et n'ont pas d'antécédent de transplantation rénale. Les participants éligibles seront identifiés en Ontario, et potentiellement en Alberta, s'ils ont reçu une nouvelle ordonnance ambulatoire pour de la sertraline orale (25 ou 50 mg/jour) avec une provision d'au moins sept jours. En Ontario, le recrutement des participants se fera du 1er janvier 2008 au 1er janvier 2025. Les participants seront catégorisés en deux groupes selon la dose quotidienne prescrite : dose faible (25 mg/jour) et dose élevée (50 mg/jour). Une pondération par score de propension sera appliquée pour atteindre un équilibre entre les groupes pour un ensemble complet de caractéristiques basales mesurées. Le critère de jugement principal sera un critère composite à 30 jours d'hospitalisation toutes causes, de visite aux urgences ou de mortalité.

Objectifs : L'étude évaluera si l'initiation d'une dose élevée (50 mg/jour) par rapport à une dose faible (25 mg/jour) de sertraline est associée à un risque plus élevé à 30 jours d'un critère composite (hospitalisation toutes causes, visite aux urgences ou mortalité) parmi les personnes âgées ayant une fonction rénale réduite (DFGe <45 mL/min/1,73 m², non dialysées, sans antécédent de transplantation) en milieu ambulatoire. De plus, l'étude évaluera si la catégorie de DFGe basal modifie le risque du critère composite à 30 jours parmi les patients débutant des doses plus élevées par rapport à des doses plus faibles de sertraline en ambulatoire. La cohorte sera élargie pour inclure tous les niveaux de DFGe basal, catégorisés comme ≥60, 45-59, et <45 mL/min/1,73 m².

Conception de l'étude et cadre : Sources de données : Cette étude utilisera une conception de cohorte rétrospective basée sur la population en utilisant des données administratives de santé liées de l'Ontario, Canada. Si la cohorte ontarienne est insuffisante pour générer des estimations fiables, la taille de l'échantillon sera augmentée en réalisant la même analyse avec les données administratives de santé de l'Alberta. Les données de l'Ontario seront obtenues auprès de l'ICES (ices.on.ca), qui fournit des données individuelles sécurisées et cryptées pour les résidents de l'Ontario, tous ayant un accès universel aux services hospitaliers et médicaux dans le cadre d'un système de santé à payeur unique financé par le gouvernement. L'utilisation des données dans cette étude est autorisée en vertu de l'article 45 de la Loi sur la protection des renseignements personnels sur la santé de l'Ontario, qui ne nécessite pas d'examen par un comité d'éthique de la recherche. L'étude utilisera les bases de données de santé complètes de l'Ontario, incluant le Programme de médicaments de l'Ontario (ODB) pour les données de prescription, la Base de données sur les personnes inscrites (RPDB) pour les données démographiques et l'état vital, la Base de données sur les congés des patients (CIHI-DAD) et le Système national d'information sur les soins ambulatoires (NACRS) pour les hospitalisations et les visites aux urgences, la Base de données du Régime d'assurance-santé de l'Ontario (OHIP) pour les réclamations de facturation des médecins, et le Système d'information des laboratoires de l'Ontario (OLIS) pour les données de laboratoire, incluant la créatinine sérique, pour estimer la fonction rénale. Si l'étude est menée en Alberta, les données seront accessibles via le Réseau de maladie rénale de l'Alberta (AKDN), avec l'ensemble de données disponible jusqu'environ 2021. Le protocole d'étude, incluant la description de l'étude, la conception et le plan d'analyse statistique, sera enregistré publiquement avant de réaliser les analyses des critères de jugement. Les résultats de l'étude seront rapportés conformément aux lignes directrices RECORD.

Population de l'étude : L'étude inclura tous les adultes âgés de 66 ans ou plus avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 45 mL/min par 1,73 m². Les individus recevant une dialyse ou ayant un antécédent de transplantation rénale seront exclus. Les participants éligibles doivent avoir reçu une nouvelle ordonnance ambulatoire pour de la sertraline orale à une dose initiale de 25 ou 50 mg par jour, avec une provision d'au moins 7 jours, entre 2008 et 2024. La date de délivrance de l'ordonnance définira la date index. Pour garantir une entrée unique dans la cohorte, seule la première ordonnance éligible par individu sera considérée, et chaque personne sera incluse dans la cohorte une seule fois. Les patients seront catégorisés comme utilisateurs de sertraline à dose élevée ou à dose faible.

Caractéristiques basales : Les variables basales seront obtenues à partir des dossiers de santé, des fichiers de recensement, des dossiers hospitaliers, des données de laboratoire et des réclamations des médecins. Ces variables incluront les caractéristiques démographiques telles que l'âge, le sexe, la ruralité et le quintile de revenu du quartier, ainsi que les comorbidités et l'utilisation de médicaments. Les comorbidités et l'utilisation des soins de santé seront évaluées en utilisant des périodes de regard en arrière de 5 ans et de 1 an à partir de la date index, respectivement. L'utilisation de médicaments au départ sera évaluée dans les 120 jours précédant la date index. Tous les participants doivent avoir une mesure de créatinine sérique en ambulatoire dans les 365 jours précédant l'entrée dans la cohorte pour permettre l'estimation du DFGe en utilisant l'équation CKD-EPI 2021. Les individus atteints d'insuffisance rénale terminale, définis comme ceux sous dialyse ou avec un antécédent de transplantation rénale, seront exclus.

Critères de jugement : Le critère de jugement principal prédéfini est un critère composite à 30 jours d'hospitalisation toutes causes, de visite aux urgences ou de mortalité. Seule la première hospitalisation ou visite aux urgences dans les 30 premiers jours est incluse. Chaque composante du critère composite principal (hospitalisation toutes causes, visites aux urgences toutes causes ou mortalité toutes causes) est précisément codée dans les données de l'ICES. La fenêtre d'observation pour les critères de jugement de l'étude commence à la date de délivrance de l'ordonnance et s'étend sur 30 jours après l'initiation. La perte de suivi est anticipée à moins de 0,3 % en raison de la fenêtre d'observation inférieure à 90 jours. Dans ce groupe d'âge, l'émigration provinciale, qui est la principale cause de perte de suivi, se produit à un taux inférieur à 0,5 % par an. Le temps d'observation des participants sera censuré à la première occurrence du critère de jugement d'intérêt, du décès (si ce n'est pas le critère de jugement d'intérêt), ou 30 jours après la date index.

Les critères de jugement secondaires incluront : (1) les composantes individuelles du critère composite principal (hospitalisation toutes causes à 30 jours, visite aux urgences toutes causes à 30 jours et mortalité toutes causes à 30 jours) analysées séparément ; (2) un critère composite à 30 jours de toute rencontre hospitalière (admission à l'hôpital ou visite aux urgences) impliquant un délire ou une encéphalopathie, incluant la désorientation, une altération transitoire de la conscience, ou d'autres symptômes non spécifiés affectant la fonction cognitive, ou une rencontre hospitalière avec la réalisation d'une tomodensitométrie urgente de la tête ; (3) un critère composite à 30 jours d'une rencontre hospitalière (admission à l'hôpital ou visite aux urgences) avec fracture (hanche, fémur, humérus, poignet/avant-bras, bassin et colonne vertébrale), chutes, hypotension ou syncope ; et (4) une rencontre hospitalière à 30 jours (admission à l'hôpital ou visite aux urgences) avec un critère composite de fibrillation/Flutter auriculaire, arythmie ventriculaire ou autre arythmie, incluant l'insertion d'un stimulateur cardiaque, des palpitations, une tachycardie non spécifiée, un bloc auriculo-ventriculaire, une tachycardie supraventriculaire, d'autres troubles de la conduction, ou un défibrillateur cardiaque implantable.

Plan d'analyse statistique : Les variables catégorielles seront résumées en fréquences et proportions. Les variables continues seront résumées en moyennes avec écarts-types (ET) ou médianes avec écarts interquartiles (EIQ), selon le cas. Les caractéristiques basales seront comparées entre les groupes dose élevée (50 mg/jour) et dose faible (25 mg/jour) en utilisant les différences moyennes standardisées (DMS). Une DMS absolue supérieure à 10 % indiquera un déséquilibre significatif.

Équilibrage des groupes comparateurs : La pondération par l'inverse de la probabilité de traitement (IPTW) basée sur les scores de propension sera utilisée pour équilibrer les caractéristiques basales entre les groupes dose élevée (50 mg/jour) et dose faible (25 mg/jour), incluant les prédicteurs connus de l'utilisation de la sertraline. Les scores de propension seront générés en utilisant un modèle de régression logistique multivariée qui inclut toutes les caractéristiques basales. Les poids de l'effet moyen du traitement chez les traités (ATT) seront appliqués : les patients du groupe dose faible recevront des poids calculés comme (score de propension / [1 - score de propension]), et les patients du groupe dose élevée recevront un poids de 1. Cette méthode créera un pseudo-échantillon pondéré de patients sous sertraline à dose faible (25 mg/jour) avec des caractéristiques basales similaires à celles du groupe sous sertraline à dose élevée (50 mg/jour). Les caractéristiques basales seront comparées entre les groupes en utilisant les différences standardisées dans les échantillons non pondérés et pondérés. Analyse de régression : Le critère composite principal d'hospitalisation toutes causes, de visite aux urgences toutes causes ou de mortalité toutes causes sera évalué en utilisant une régression de Poisson modifiée pour estimer le rapport de risque (IC à 95 %) et une régression binomiale pour estimer la différence de risque (IC à 95 %) dans la cohorte pondérée, avec le groupe sous sertraline à dose faible (25 mg/jour) comme référence. Analyses secondaires : Tous les critères de jugement secondaires seront testés indépendamment sans ajustement pour des comparaisons multiples. Chaque test sera réalisé et rapporté séparément. Le critère de jugement principal sera présenté avec sa valeur P, et tous les critères de jugement secondaires seront rapportés comme des estimations ponctuelles avec des intervalles de confiance à 95 %.

Analyses supplémentaires : Les investigateurs réaliseront cinq analyses supplémentaires. 1. Modification de la mesure d'effet (EMM) : La cohorte sera élargie pour inclure tous les niveaux de débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), catégorisés en trois groupes : DFGe ≥60, 45-<60, et <45 mL/min/1,73 m². Les caractéristiques basales entre les groupes sertraline dose élevée (50 mg/jour) et dose faible (25 mg/jour) seront évaluées en utilisant les différences standardisées, à la fois pour toutes les catégories de fonction rénale combinées et au sein de chaque catégorie de DFGe. Pour équilibrer les caractéristiques basales entre les groupes dose élevée et dose faible, les investigateurs appliqueront la méthode de pondération par l'inverse de la probabilité de traitement (IPTW), basée sur les scores de propension, pour toutes les catégories de DFGe combinées et au sein de chaque catégorie. L'EMM sera évaluée sur les échelles additive et multiplicative. Pour l'interaction additive, une régression binomiale avec un lien identité sera utilisée pour estimer les différences de risque, incluant un terme d'interaction entre les groupes de dose de sertraline et les strates de DFGe. Pour l'interaction multiplicative, une régression de Poisson modifiée estimera les rapports de risque, incluant également un terme d'interaction entre les groupes de dose et les strates de DFGe. Les différences de risque estimées et le rapport de risque seront rapportés comme des estimations ponctuelles avec des intervalles de confiance à 95 %. 2. Une analyse informatique à haut débit impliquant plus de 700 études de cohorte basées sur la population de nouveaux utilisateurs, chacune comparant 74 critères de jugement aigus (30 jours) à travers les strates de fonction rénale (PMID : 38186562), a suggéré que l'utilisation de la sertraline par rapport à la non-utilisation est associée à des effets nocifs chez les patients ayant une fonction rénale réduite. Cette analyse a utilisé les données de l'Ontario du 1er janvier 2008 au 1er mars 2020. Une analyse en sous-groupe sera réalisée pour l'analyse principale, limitant la cohorte aux périodes avant le 1er mars 2020 (chevauchant avec la période d'analyse à haut débit) et après le 1er mars 2020 (pas de chevauchement). 3. Les rapports de risque instantané pour tous les critères de jugement dans les 30 jours seront calculés pour illustrer l'effet de l'intervention au fil du temps. Les rapports de risque instantané devraient être similaires aux rapports de risque. 4. Des analyses de valeur E seront réalisées pour déterminer la force d'association minimale qu'un facteur de confusion non mesuré nécessiterait avec à la fois le médicament prescrit et le critère de jugement pour éliminer l'association observée. 5. Le risque du critère de jugement principal sera comparé entre les nouveaux utilisateurs de sertraline 50 mg/jour et les personnes âgées n'utilisant pas de sertraline (non-utilisateurs), ainsi qu'entre les nouveaux utilisateurs de sertraline 25 mg/jour et les non-utilisateurs. Les mêmes caractéristiques basales et méthodes d'analyse statistique que dans l'analyse principale seront employées.

Combinaison des résultats des critères de jugement de l'Ontario et de l'Alberta. *Cette approche ne sera mise en œuvre que si l'analyse des données de l'Alberta progresse.* Au Canada, les données individuelles des patients ne peuvent pas être liées entre les provinces en raison des réglementations sur la confidentialité. Pour garantir la confidentialité des données et la conformité réglementaire, les résultats de l'Ontario et de l'Alberta seront combinés en utilisant une méthode préservant la confidentialité. Cette méthode implique un transfert unique de résultats agrégés de chaque province à l'équipe de recherche et adaptera les techniques décrites par Shu et al. 2025.