Sertralina y el riesgo de eventos adversos graves

Antecedentes: Muchos adultos mayores padecen trastornos de salud mental, como depresión y ansiedad, junto con una función renal baja. La sertralina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. Se prescribe comúnmente a adultos mayores para el tratamiento de la depresión y la ansiedad. Sin embargo, el envejecimiento y la función renal baja pueden conducir a niveles plasmáticos aumentados y un mayor riesgo de eventos adversos. En las referencias de prescripción, monografías de productos y otras fuentes estándar, se han observado ajustes de dosis inicial inconsistentes para pacientes con función renal baja. Esta inconsistencia puede contribuir a la dosificación variable observada en la práctica rutinaria. Muchos adultos mayores con función renal baja comienzan con sertralina a una dosis de 50 mg al día. En comparación con la dosis más baja de 25 mg al día, la dosis más alta puede estar asociada con una mayor tasa de caídas, fracturas, sangrado gastrointestinal, arritmias, hospitalización y mortalidad. A pesar de estas preocupaciones, falta una evaluación en el mundo real. Los investigadores utilizaron un enfoque novedoso de alto rendimiento con bases de datos de salud de Ontario. Identificaron un mayor riesgo de resultados adversos en pacientes con ERC avanzada (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <45 mL/min/1.73 m² sin antecedentes de diálisis o trasplante renal) a los que se les prescribió sertralina por primera vez, en comparación con una cohorte similar de no usuarios. Para desarrollar y validar estos hallazgos iniciales, los investigadores planean realizar un estudio de cohorte retrospectivo basado en la población entre adultos mayores en Ontario, Canadá. El estudio utilizará datos para investigar el riesgo a 30 días de eventos adversos graves después de comenzar dosis altas versus bajas de sertralina en adultos mayores con función renal baja. El objetivo es mejorar las prácticas de prescripción más seguras.

Métodos: Este estudio de cohorte retrospectivo basado en la población incluirá adultos mayores (de 66 años o más) con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inferior a 45 mL/min/1.73 m², que no reciben diálisis y no tienen antecedentes de trasplante renal. Los participantes elegibles se identificarán en Ontario, y potencialmente en Alberta, si se les ha dispensado una nueva prescripción ambulatoria de sertralina oral (25 o 50 mg/día) con un suministro de al menos siete días. En Ontario, la acumulación de participantes ocurrirá desde el 1 de enero de 2008 hasta el 1 de enero de 2025. Los participantes se categorizarán en dos grupos según la dosis diaria prescrita: dosis baja (25 mg/día) y dosis alta (50 mg/día). Se aplicará una ponderación por puntuación de propensión para lograr un equilibrio entre los grupos en un conjunto completo de características basales medidas. El resultado primario será un compuesto a 30 días de hospitalización por cualquier causa, visita al departamento de emergencias o mortalidad.

Objetivos: El estudio evaluará si el inicio de una dosis alta (50 mg/día) en comparación con una dosis baja (25 mg/día) de sertralina está asociado con un mayor riesgo a 30 días de un resultado compuesto (hospitalización por cualquier causa, visita al departamento de emergencias o mortalidad) entre adultos mayores con función renal baja (TFGe <45 mL/min/1.73 m², sin diálisis, sin antecedentes de trasplante) en el ámbito ambulatorio. Además, el estudio evaluará si la categoría basal de TFGe modifica el riesgo del resultado compuesto a 30 días entre pacientes que inician dosis más altas versus más bajas de sertralina como pacientes ambulatorios. La cohorte se ampliará para incluir todos los niveles de TFGe basales, categorizados como ≥60, 45-59, y <45 mL/min/1.73 m².

Diseño del estudio y entorno: Fuentes de datos: Este estudio empleará un diseño de cohorte retrospectivo basado en la población utilizando datos administrativos de salud vinculados de Ontario, Canadá. Si la cohorte de Ontario es insuficiente para generar estimaciones confiables, el tamaño de la muestra se aumentará realizando el mismo análisis utilizando datos administrativos de salud de Alberta. Los datos de Ontario se obtendrán de ICES (ices.on.ca), que proporciona datos individuales seguros y encriptados para residentes de Ontario, todos los cuales tienen acceso universal a servicios hospitalarios y médicos bajo un sistema de salud de pagador único financiado por el gobierno. El uso de datos en este estudio está autorizado bajo la sección 45 de la Ley de Protección de la Información de Salud Personal de Ontario, que no requiere revisión por una junta de ética en investigación. El estudio utilizará las bases de datos integrales de salud de Ontario, incluyendo el Beneficio de Medicamentos de Ontario (ODB) para datos de prescripciones, la Base de Datos de Personas Registradas (RPDB) para demografía y estado vital, la Base de Datos de Resúmenes de Alta del Instituto Canadiense de Información de Salud (CIHI-DAD) y el Sistema Nacional de Informes de Atención Ambulatoria (NACRS) para hospitalizaciones y visitas de emergencia, la Base de Datos del Plan de Seguro de Salud de Ontario (OHIP) para reclamaciones de facturación médica, y el Sistema de Información de Laboratorios de Ontario (OLIS) para datos de laboratorio, incluyendo creatinina sérica, para estimar la función renal. Si el estudio se realiza en Alberta, se accederá a los datos a través de la Red de Enfermedad Renal de Alberta (AKDN), con el conjunto de datos disponible hasta aproximadamente 2021. El protocolo del estudio, incluyendo la descripción del estudio, diseño y plan de análisis estadístico, se registrará públicamente antes de realizar los análisis de resultados. Los resultados del estudio se reportarán de acuerdo con las directrices de reporte RECORD.

Población del estudio: El estudio incluirá a todos los adultos de 66 años o más con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inferior a 45 mL/min por 1.73 m². Se excluirán las personas que reciben diálisis o tienen antecedentes de trasplante renal. Los participantes elegibles deben haber recibido una nueva prescripción ambulatoria de sertralina oral a una dosis inicial de 25 o 50 mg por día, con un suministro de al menos 7 días, entre 2008 y 2024. La fecha de dispensación de la prescripción definirá la fecha índice. Para garantizar una entrada única en la cohorte, solo se considerará la primera prescripción elegible por individuo, y cada persona se incluirá en la cohorte solo una vez. Los pacientes se categorizarán como usuarios de sertralina de dosis alta o dosis baja.

Características basales: Las variables basales se obtendrán de registros de salud, archivos censales, registros hospitalarios, datos de laboratorio y reclamaciones médicas. Estas variables incluirán características demográficas como edad, sexo, ruralidad y quintil de ingresos del vecindario, así como comorbilidades y uso de medicamentos. Las comorbilidades y la utilización de atención médica se evaluarán utilizando períodos retrospectivos de 5 años y 1 año desde la fecha índice, respectivamente. El uso de medicamentos en la línea de base se evaluará dentro de los 120 días previos a la fecha índice. Todos los participantes deben tener una medición de creatinina sérica ambulatoria dentro de los 365 días antes de la entrada en la cohorte para permitir la estimación de la TFGe utilizando la ecuación CKD-EPI 2021. Se excluirán las personas con enfermedad renal en etapa terminal, definidas como aquellas en diálisis o con antecedentes de trasplante renal.

Resultados: El resultado primario preespecificado es un resultado compuesto a 30 días de hospitalización por cualquier causa, visita al departamento de emergencias o mortalidad. Solo se incluye la primera hospitalización o visita al departamento de emergencias dentro de los primeros 30 días. Cada componente del resultado compuesto primario (hospitalización por cualquier causa, visitas al departamento de emergencias por cualquier causa o mortalidad por cualquier causa) está codificado precisamente en los datos de ICES. La ventana de observación para los resultados del estudio comienza en la fecha de dispensación de la prescripción y se extiende por 30 días después de la iniciación. Se anticipa que la pérdida de seguimiento será inferior al 0.3% debido a que la ventana de observación es inferior a 90 días. En este grupo de edad, la emigración provincial, que es la causa principal de pérdida de seguimiento, ocurre a una tasa inferior al 0.5% anual. El tiempo de observación del participante se censurará en la primera ocurrencia del resultado de interés, muerte (si no es el resultado de interés) o 30 días después de la fecha índice.

Los resultados secundarios incluirán: (1) los componentes individuales del resultado compuesto primario (hospitalización por cualquier causa a 30 días, visita al departamento de emergencias por cualquier causa y mortalidad por cualquier causa) analizados por separado; (2) un resultado compuesto a 30 días de cualquier encuentro hospitalario (ingreso hospitalario o visita al departamento de emergencias) que involucre delirio o encefalopatía, incluyendo desorientación, alteración transitoria de la conciencia u otros síntomas no especificados que afecten la función cognitiva, o un encuentro hospitalario con recepción de una tomografía computarizada urgente de la cabeza; (3) un resultado compuesto a 30 días de un encuentro hospitalario (ingreso hospitalario o visita al departamento de emergencias) con fractura (cadera, fémur, húmero, muñeca/antebrazo, pelvis y columna vertebral), caídas, hipotensión o síncope; y (4) un encuentro hospitalario a 30 días (ingreso hospitalario o visita al departamento de emergencias) con un resultado compuesto de fibrilación/aleteo auricular, arritmia ventricular u otra arritmia, incluyendo inserción de marcapasos, palpitaciones, taquicardia no especificada, bloqueo auriculoventricular, taquicardia supraventricular, otros trastornos de conducción o desfibrilador cardíaco implantable.

Plan de análisis estadístico: Las variables categóricas se resumirán como frecuencias y proporciones. Las variables continuas se resumirán como medias con desviaciones estándar (DE) o medianas con rangos intercuartílicos (RIC), según corresponda. Las características basales se compararán entre los grupos de dosis alta (50 mg/día) y dosis baja (25 mg/día) utilizando diferencias de medias estandarizadas (SMD). Una SMD absoluta superior al 10% indicará un desequilibrio significativo.

Equilibrio del grupo comparador: Se utilizará la ponderación inversa de la probabilidad de tratamiento (IPTW) basada en puntuaciones de propensión para equilibrar las características basales entre los grupos de dosis alta (50 mg/día) y dosis baja (25 mg/día), incluyendo predictores conocidos del uso de sertralina. Las puntuaciones de propensión se generarán utilizando un modelo de regresión logística multivariable que incluya todas las características basales. Se aplicarán los pesos del efecto promedio del tratamiento en los tratados (ATT): los pacientes en el grupo de dosis baja recibirán pesos calculados como (puntuación de propensión / [1 - puntuación de propensión]), y los pacientes en el grupo de dosis alta recibirán un peso de 1. Este método creará una pseudo-muestra ponderada de pacientes con sertralina de dosis baja (25 mg/día) con características basales similares a las del grupo de sertralina de dosis alta (50 mg/día). Las características basales se compararán entre grupos utilizando diferencias estandarizadas tanto en muestras no ponderadas como ponderadas. Análisis de regresión: El resultado compuesto primario de hospitalización por cualquier causa, visita al departamento de emergencias por cualquier causa o mortalidad por cualquier causa se evaluará utilizando regresión de Poisson modificada para estimar la razón de riesgo (IC 95%) y regresión binomial para estimar la diferencia de riesgo (IC 95%) en la cohorte ponderada, con el grupo de sertralina de dosis baja (25 mg/día) como referencia. Análisis secundarios: Todos los resultados secundarios se probarán de forma independiente sin ajuste por comparaciones múltiples. Cada prueba se realizará y reportará por separado. El resultado primario se presentará con su valor P, y todos los resultados secundarios se reportarán como estimaciones puntuales con intervalos de confianza del 95%.

Análisis adicionales: Los investigadores realizarán cinco análisis suplementarios. 1. Modificación de la medida de efecto (EMM): La cohorte se ampliará para incluir todos los niveles de tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), categorizados en tres grupos: TFGe ≥60, 45-<60, y <45 mL/min/1.73 m². Las características basales entre los grupos de sertralina de dosis alta (50 mg/día) y dosis baja (25 mg/día) se evaluarán utilizando diferencias estandarizadas, tanto para todas las categorías de función renal combinadas como dentro de cada categoría de TFGe. Para equilibrar las características basales entre los grupos de dosis alta y dosis baja, los investigadores aplicarán el método de ponderación inversa de la probabilidad de tratamiento (IPTW), basado en puntuaciones de propensión, para todas las categorías de TFGe combinadas y dentro de cada categoría. La EMM se evaluará en escalas tanto aditivas como multiplicativas. Para la interacción aditiva, se utilizará regresión binomial con un enlace de identidad para estimar diferencias de riesgo, incluyendo un término de interacción entre los grupos de dosis de sertralina y los estratos de TFGe. Para la interacción multiplicativa, la regresión de Poisson modificada estimará razones de riesgo, también incluyendo un término de interacción entre los grupos de dosis y los estratos de TFGe. Las diferencias de riesgo estimadas y la razón de riesgo se reportarán como estimaciones puntuales con intervalos de confianza del 95%. 2. Un análisis de computación de alto rendimiento que involucró más de 700 estudios de cohorte basados en la población de nuevos usuarios, cada uno comparando 74 resultados agudos (a 30 días) a través de estratos de función renal (PMID: 38186562), sugirió que el uso de sertralina versus no uso está asociado con daño en pacientes con función renal baja. Este análisis utilizó datos de Ontario desde el 1 de enero de 2008 hasta el 1 de marzo de 2020. Se realizará un análisis de subgrupo para el análisis primario, restringiendo la cohorte a períodos antes del 1 de marzo de 2020 (superpuestos con el período de computación de alto rendimiento) y después del 1 de marzo de 2020 (sin superposición). 3. Se calcularán las razones de riesgo para todos los resultados dentro de 30 días para ilustrar el efecto de la intervención a lo largo del tiempo. Se espera que las razones de riesgo sean similares a las razones de riesgo. 4. Se realizarán análisis de valor E para determinar la fuerza de asociación mínima que un factor de confusión no medido requeriría tanto con el medicamento prescrito como con el resultado para eliminar la asociación observada. 5. El riesgo del resultado primario se comparará entre nuevos usuarios de sertralina de 50 mg/día y adultos mayores sin uso de sertralina (no usuarios), así como entre nuevos usuarios de sertralina de 25 mg/día y no usuarios. Se emplearán las mismas características basales y métodos de análisis estadístico que en el análisis primario.

Combinación de Resultados de Ontario y Alberta. *Este enfoque se implementará solo si procede el análisis de datos de Alberta.* En Canadá, los datos individuales de pacientes no pueden vincularse entre provincias debido a regulaciones de privacidad. Para garantizar la privacidad de los datos y el cumplimiento regulatorio, los resultados de Ontario y Alberta se combinarán utilizando un método que preserve la privacidad. Este método implica una única transferencia de resultados a nivel de resumen de cada provincia al equipo de investigación y adaptará técnicas descritas por Shu et al. 2025.