Sertralin und das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse

Hintergrund: Viele ältere Erwachsene leiden an psychischen Störungen wie Depressionen und Angstzuständen, während sie gleichzeitig eine eingeschränkte Nierenfunktion haben. Sertralin ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Es wird älteren Erwachsenen häufig zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen verschrieben. Allerdings können Alterung und eingeschränkte Nierenfunktion zu erhöhten Plasmaspiegeln und einem höheren Risiko für unerwünschte Ereignisse führen. In Verschreibungsreferenzen, Produktmonographien und anderen Standardquellen wurden inkonsistente Startdosisanpassungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion festgestellt. Diese Inkonsistenz könnte zu den variablen Dosierungen beitragen, die in der Routinepraxis beobachtet werden. Viele ältere Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion beginnen die Sertralin-Therapie mit einer Dosis von 50 mg pro Tag. Im Vergleich zur niedrigeren Dosis von 25 mg pro Tag könnte die höhere Dosis mit einer höheren Rate von Stürzen, Frakturen, gastrointestinalen Blutungen, Arrhythmien, Krankenhausaufenthalten und Sterblichkeit verbunden sein. Trotz dieser Bedenken fehlt es an einer realitätsnahen Bewertung. Die Forscher nutzten einen neuartigen Hochdurchsatz-Ansatz mit Gesundheitsdatenbanken aus Ontario. Sie identifizierten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <45 ml/min/1,73 m² ohne Vorgeschichte von Dialyse oder Nierentransplantation), denen neu Sertralin verschrieben wurde, im Vergleich zu einer ähnlichen Kohorte von Nicht-Anwendern. Um diese frühen Erkenntnisse zu vertiefen und zu validieren, planen die Forscher, eine bevölkerungsbasierte retrospektive Kohortenstudie unter älteren Erwachsenen in Ontario, Kanada, durchzuführen. Die Studie wird Daten nutzen, um das 30-Tage-Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse nach Beginn einer hohen versus niedrigen Dosis Sertralin bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion zu untersuchen. Das Ziel ist, sicherere Verschreibungspraktiken zu fördern.

Methoden: Diese bevölkerungsbasierte retrospektive Kohortenstudie wird ältere Erwachsene (66 Jahre oder älter) mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von weniger als 45 ml/min/1,73 m² einschließen, die keine Dialyse erhalten und keine Vorgeschichte einer Nierentransplantation haben. Berechtigte Teilnehmer werden aus Ontario und möglicherweise Alberta identifiziert, wenn ihnen ein neues ambulantes Rezept für orales Sertralin (25 oder 50 mg/Tag) mit einer Lieferung von mindestens sieben Tagen ausgestellt wurde. In Ontario erfolgt die Teilnehmerrekrutierung vom 1. Januar 2008 bis zum 1. Januar 2025. Die Teilnehmer werden basierend auf der verschriebenen Tagesdosis in zwei Gruppen kategorisiert: Niedrigdosis (25 mg/Tag) und Hochdosis (50 mg/Tag). Propensity-Score-Gewichtung wird angewendet, um eine Balance zwischen den Gruppen über einen umfassenden Satz gemessener Basismerkmale zu erreichen. Das primäre Ergebnis wird ein 30-Tage-Komposit aus Krankenhausaufenthalt jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch oder Sterblichkeit sein.

Ziele: Die Studie wird bewerten, ob der Beginn einer hohen Dosis (50 mg/Tag) im Vergleich zu einer niedrigen Dosis (25 mg/Tag) Sertralin mit einem höheren 30-Tage-Risiko eines Kompositergebnisses (Krankenhausaufenthalt jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch oder Sterblichkeit) unter älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <45 ml/min/1,73 m², keine Dialyse, keine Transplantationsvorgeschichte) im ambulanten Setting verbunden ist. Zusätzlich wird die Studie bewerten, ob die eGFR-Kategorie zum Studienbeginn das Risiko des 30-Tage-Kompositergebnisses bei Patienten, die höhere versus niedrigere Dosen von Sertralin als ambulante Patienten beginnen, modifiziert. Die Kohorte wird erweitert, um alle eGFR-Baseline-Werte einzubeziehen, kategorisiert als ≥60, 45-59 und <45 ml/min/1,73 m².

Studiendesign und Setting: Datenquellen: Diese Studie wird ein bevölkerungsbasiertes retrospektives Kohortendesign unter Verwendung verknüpfter administrativer Gesundheitsdaten aus Ontario, Kanada, anwenden. Falls die Ontario-Kohorte unzureichend ist, um zuverlässige Schätzungen zu generieren, wird die Stichprobengröße durch Durchführung derselben Analyse mit Gesundheitsverwaltungsdaten aus Alberta erweitert. Ontario-Daten werden von ICES (ices.on.ca) bezogen, das sichere, verschlüsselte Daten auf Individualebene für Einwohner Ontarios bereitstellt, die alle unter einem staatlich finanzierten Einzahler-Gesundheitssystem universellen Zugang zu Krankenhaus- und Arztleistungen haben. Die Datennutzung in dieser Studie ist gemäß Abschnitt 45 des Ontario Personal Health Information Protection Act autorisiert, was keine Überprüfung durch ein Forschungsethikgremium erfordert. Die Studie wird Ontarios umfassende Gesundheitsdatenbanken nutzen, einschließlich des Ontario Drug Benefit (ODB) für Rezeptdaten, der Registered Persons Database (RPDB) für Demografie und Vitalstatus, der Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) und des National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) für Krankenhausaufenthalte und Notfallbesuche, der Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database für Arztabrechnungen und des Ontario Laboratories Information System (OLIS) für Labordaten, einschließlich Serumkreatinin, zur Schätzung der Nierenfunktion. Falls die Studie in Alberta durchgeführt wird, werden Daten über das Alberta Kidney Disease Network (AKDN) zugänglich gemacht, wobei der Datensatz bis etwa 2021 verfügbar ist. Das Studienprotokoll, einschließlich Studienbeschreibung, Design und statistischem Analyseplan, wird vor Durchführung der Ergebnisanalysen öffentlich registriert. Die Studienergebnisse werden gemäß den RECORD-Berichtsrichtlinien berichtet.

Studienpopulation: Die Studie wird alle Erwachsenen im Alter von 66 Jahren oder älter mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von weniger als 45 ml/min pro 1,73 m² einschließen. Personen, die Dialyse erhalten oder eine Nierentransplantationsvorgeschichte haben, werden ausgeschlossen. Berechtigte Teilnehmer müssen zwischen 2008 und 2024 ein neues ambulantes Rezept für orales Sertralin in einer Anfangsdosis von 25 oder 50 mg pro Tag mit einer Lieferung von mindestens 7 Tagen erhalten haben. Das Ausstellungsdatum des Rezepts definiert das Indexdatum. Um einen eindeutigen Kohorteneintritt sicherzustellen, wird nur das erste berechtigte Rezept pro Person berücksichtigt, und jede Person wird nur einmal in die Kohorte aufgenommen. Patienten werden entweder als Hochdosis- oder Niedrigdosis-Sertralin-Anwender kategorisiert.

Basismerkmale: Basisvariablen werden aus Gesundheitsakten, Volkszählungsdateien, Krankenhausakten, Labordaten und Arztabrechnungen bezogen. Diese Variablen umfassen demografische Merkmale wie Alter, Geschlecht, Ländlichkeit und Nachbarschaftseinkommensquintil sowie Komorbiditäten und Medikamenteneinnahme. Komorbiditäten und Gesundheitsnutzung werden unter Verwendung von 5-Jahres- bzw. 1-Jahres-Rückblickperioden ab dem Indexdatum bewertet. Die Medikamenteneinnahme zum Studienbeginn wird innerhalb von 120 Tagen vor dem Indexdatum bewertet. Alle Teilnehmer müssen eine ambulante Serumkreatinin-Messung innerhalb von 365 Tagen vor Kohorteneintritt haben, um die Schätzung der eGFR unter Verwendung der CKD-EPI-Gleichung von 2021 zu ermöglichen. Personen mit terminaler Niereninsuffizienz, definiert als solche unter Dialyse oder mit Nierentransplantationsvorgeschichte, werden ausgeschlossen.

Ergebnisse: Das vordefinierte primäre Ergebnis ist ein 30-Tage-Kompositergebnis aus Krankenhausaufenthalt jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch oder Sterblichkeit. Nur der erste Krankenhausaufenthalt oder Notaufnahmebesuch innerhalb der ersten 30 Tage wird einbezogen. Jede Komponente des primären Kompositergebnisses (Krankenhausaufenthalt jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuche jeglicher Ursache oder Sterblichkeit jeglicher Ursache) ist in ICES-Daten präzise kodiert. Das Beobachtungsfenster für Studienergebnisse beginnt am Tag der Rezeptausstellung und erstreckt sich über 30 Tage nach Beginn. Der Verlust an Nachbeobachtung wird voraussichtlich unter 0,3 % liegen, da das Beobachtungsfenster unter 90 Tagen liegt. In dieser Altersgruppe erfolgt die Provinzemigration, die die Hauptursache für Verlust an Nachbeobachtung ist, mit einer Rate von weniger als 0,5 % pro Jahr. Die Beobachtungszeit der Teilnehmer wird beim frühesten Auftreten des interessierenden Ergebnisses, Tod (falls nicht das interessierende Ergebnis) oder 30 Tage nach dem Indexdatum zensiert.

Sekundäre Ergebnisse umfassen: (1) die einzelnen Komponenten des primären Kompositergebnisses (30-Tage-Krankenhausaufenthalt jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache und Sterblichkeit jeglicher Ursache) separat analysiert; (2) ein 30-Tage-Kompositergebnis eines Krankenhauskontakts (Krankenhausaufnahme oder Notaufnahmebesuch) mit Delir oder Enzephalopathie, einschließlich Desorientierung, vorübergehender Bewusstseinsveränderung oder anderen und nicht spezifizierten Symptomen, die die kognitive Funktion beeinträchtigen, oder eines Krankenhauskontakts mit Erhalt einer dringenden Computertomographie des Kopfes; (3) ein 30-Tage-Kompositergebnis eines Krankenhauskontakts (Krankenhausaufnahme oder Notaufnahmebesuch) mit Fraktur (Hüfte, Femur, Humerus, Handgelenk/Unterarm, Becken und Wirbelsäule), Stürzen, Hypotonie oder Synkope; und (4) ein 30-Tage-Krankenhauskontakt (Krankenhausaufnahme oder Notaufnahmebesuch) mit einem Kompositergebnis aus Vorhofflimmern/-flattern, ventrikulärer Arrhythmie oder anderen Arrhythmien, einschließlich Schrittmachereinsatz, Palpitationen, nicht spezifizierter Tachykardie, atrioventrikulärem Block, supraventrikulärer Tachykardie, anderen Leitungsstörungen oder implantierbarem Kardioverter-Defibrillator.

Statistischer Analyseplan: Kategorische Variablen werden als Häufigkeiten und Proportionen zusammengefasst. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwerte mit Standardabweichungen (SD) oder Mediane mit Interquartilsbereichen (IQR) zusammengefasst, je nach Angemessenheit. Basismerkmale werden zwischen der Hochdosis- (50 mg/Tag) und Niedrigdosis-Gruppe (25 mg/Tag) unter Verwendung standardisierter Mittelwertdifferenzen (SMDs) verglichen. Ein absoluter SMD größer als 10 % zeigt ein bedeutendes Ungleichgewicht an.

Ausgleich der Vergleichsgruppe: Inverse-Probability-of-Treatment-Weighting (IPTW) basierend auf Propensity-Scores wird verwendet, um Basismerkmale zwischen der Hochdosis- (50 mg/Tag) und Niedrigdosis-Gruppe (25 mg/Tag) auszugleichen, einschließlich bekannter Prädiktoren für Sertralin-Einnahme. Propensity-Scores werden unter Verwendung eines multivariablen logistischen Regressionsmodells generiert, das alle Basismerkmale einschließt. Die Average-Treatment-Effect-in-the-Treated (ATT)-Gewichte werden angewendet: Patienten in der Niedrigdosis-Gruppe erhalten Gewichte berechnet als (Propensity-Score / [1 - Propensity-Score]), und Patienten in der Hochdosis-Gruppe erhalten ein Gewicht von 1. Diese Methode erzeugt eine gewichtete Pseudostichprobe von Niedrigdosis-Sertralin (25 mg/Tag)-Patienten mit Basismerkmalen ähnlich denen in der Hochdosis-Sertralin (50 mg/Tag)-Gruppe. Basismerkmale werden zwischen Gruppen unter Verwendung standardisierter Differenzen in sowohl ungewichteten als auch gewichteten Stichproben verglichen. Regressionsanalyse: Das primäre Kompositergebnis aus Krankenhausaufenthalt jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache oder Sterblichkeit jeglicher Ursache wird unter Verwendung modifizierter Poisson-Regression zur Schätzung des Risikoverhältnisses (95 % KI) und Binomialregression zur Schätzung der Risikodifferenz (95 % KI) in der gewichteten Kohorte bewertet, mit der Niedrigdosis-Sertralin (25 mg/Tag)-Gruppe als Referenz. Sekundäranalysen: Alle sekundären Ergebnisse werden unabhängig getestet, ohne Anpassung für multiple Vergleiche. Jeder Test wird separat durchgeführt und berichtet. Das primäre Ergebnis wird mit seinem P-Wert präsentiert, und alle sekundären Ergebnisse werden als Punktschätzungen mit 95 %-Konfidenzintervallen berichtet.

Zusätzliche Analysen: Die Forscher werden fünf ergänzende Analysen durchführen. 1. Effektmaßmodifikation (EMM): Die Kohorte wird erweitert, um alle geschätzten glomerulären Filtrationsraten (eGFR)-Werte einzubeziehen, kategorisiert in drei Gruppen: eGFR ≥60, 45-<60 und <45 ml/min/1,73 m². Basismerkmale zwischen Hochdosis- (50 mg/Tag) und Niedrigdosis-Sertralin-Gruppen (25 mg/Tag) werden unter Verwendung standardisierter Differenzen bewertet, sowohl für alle Nierenfunktionskategorien kombiniert als auch innerhalb jeder eGFR-Kategorie. Um Basismerkmale zwischen den Hochdosis- und Niedrigdosis-Gruppen auszugleichen, werden die Forscher die Inverse-Probability-of-Treatment-Weighting (IPTW)-Methode basierend auf Propensity-Scores für alle eGFR-Kategorien kombiniert und innerhalb jeder Kategorie anwenden. EMM wird sowohl auf additiver als auch multiplikativer Skala bewertet. Für additive Interaktion wird Binomialregression mit Identitäts-Link verwendet, um Risikodifferenzen zu schätzen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Sertralin-Dosisgruppen und eGFR-Schichten. Für multiplikative Interaktion schätzt modifizierte Poisson-Regression Risikoverhältnisse, ebenfalls einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Dosisgruppen und eGFR-Schichten. Die geschätzten Risikodifferenzen und Risikoverhältnisse werden als Punktschätzungen mit 95 %-Konfidenzintervallen berichtet. 2. Eine Hochdurchsatz-Computing-Analyse mit über 700 bevölkerungsbasierten neuen-Anwender-Kohortenstudien, die jeweils 74 akute (30-Tage)-Ergebnisse über Nierenfunktionsschichten vergleicht (PMID: 38186562), deutete an, dass Sertralin-Einnahme versus Nicht-Einnahme mit Schaden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verbunden ist. Diese Analyse verwendete Ontario-Daten vom 1. Januar 2008 bis 1. März 2020. Eine Subgruppenanalyse wird für die Primäranalyse durchgeführt, wobei die Kohorte auf Perioden vor dem 1. März 2020 (überschneidend mit der Hochdurchsatz-Computing-Periode) und nach dem 1. März 2020 (keine Überschneidung) beschränkt wird. 3. Hazard Ratios für alle Ergebnisse innerhalb von 30 Tagen werden berechnet, um die Wirkung der Intervention über die Zeit zu veranschaulichen. Hazard Ratios werden voraussichtlich ähnlich zu Risikoverhältnissen sein. 4. E-Value-Analysen werden durchgeführt, um die minimale Assoziationsstärke zu bestimmen, die ein ungemessener Störfaktor sowohl mit dem verschreibungspflichtigen Medikament als auch mit dem Ergebnis benötigen würde, um die beobachtete Assoziation zu eliminieren. 5. Das Risiko des primären Ergebnisses wird zwischen neuen Anwendern von 50 mg/Tag Sertralin und älteren Erwachsenen ohne Sertralin-Einnahme (Nicht-Anwender) sowie zwischen neuen Anwendern von 25 mg/Tag Sertralin und Nicht-Anwendern verglichen. Es werden dieselben Basismerkmale und statistischen Analysemethoden wie in der Primäranalyse verwendet.

Kombination von Ergebnissen aus Ontario und Alberta. *Dieser Ansatz wird nur implementiert, wenn die Analyse von Alberta-Daten fortgesetzt wird.* In Kanada können individuelle Patientendaten aufgrund von Datenschutzbestimmungen nicht über Provinzen hinweg verknüpft werden. Um Datenschutz und regulatorische Compliance zu gewährleisten, werden Ergebnisse aus Ontario und Alberta unter Verwendung einer datenschutzbewahrenden Methode kombiniert. Diese Methode beinhaltet einen einzigen Transfer von Zusammenfassungs-Outputs aus jeder Provinz an das Forschungsteam und wird Techniken adaptieren, die von Shu et al. 2025 beschrieben wurden.