Sertralina e o Risco de Eventos Adversos Graves

Antecedentes: Muitos idosos sofrem de perturbações de saúde mental, como depressão e ansiedade, juntamente com uma função renal reduzida. A sertralina é um inibidor seletivo da recaptação de serotonina. É frequentemente prescrita a idosos para o tratamento da depressão e da ansiedade. No entanto, o envelhecimento e a função renal reduzida podem levar a níveis plasmáticos mais elevados e a um maior risco de eventos adversos. Nas referências de prescrição, monografias de produto e outras fontes padrão, foram observados ajustes inconsistentes da dose inicial para doentes com função renal reduzida. Esta inconsistência pode contribuir para a variabilidade de dosagem observada na prática clínica de rotina. Muitos idosos com função renal reduzida iniciam a sertralina com uma dose de 50 mg por dia. Em comparação com a dose mais baixa de 25 mg por dia, a dose mais elevada pode estar associada a uma maior taxa de quedas, fraturas, hemorragias gastrointestinais, arritmias, hospitalização e mortalidade. Apesar destas preocupações, falta uma avaliação no mundo real. Os investigadores utilizaram uma nova abordagem de alto rendimento com as bases de dados de saúde de Ontário. Identificaram um risco aumentado de desfechos adversos em doentes com doença renal crónica avançada (taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <45 mL/min/1.73 m² sem histórico de diálise ou transplante renal) que foram recentemente prescritos com sertralina, em comparação com uma coorte semelhante de não utilizadores. Para aprofundar e validar estas descobertas preliminares, os investigadores planeiam realizar um estudo de coorte retrospetivo de base populacional entre idosos em Ontário, Canadá. O estudo utilizará dados para investigar o risco de 30 dias de eventos adversos graves após o início de doses altas versus baixas de sertralina em idosos com função renal reduzida. O objetivo é promover práticas de prescrição mais seguras.

Métodos: Este estudo de coorte retrospetivo de base populacional incluirá idosos (com 66 anos ou mais) com uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) inferior a 45 mL/min/1.73 m², que não estejam a receber diálise e não tenham histórico de transplante renal. Os participantes elegíveis serão identificados em Ontário, e potencialmente em Alberta, se lhes tiver sido dispensada uma nova prescrição ambulatorial de sertralina oral (25 ou 50 mg/dia) com um fornecimento de pelo menos sete dias. Em Ontário, o recrutamento de participantes ocorrerá de 1 de janeiro de 2008 a 1 de janeiro de 2025. Os participantes serão categorizados em dois grupos com base na dose diária prescrita: dose baixa (25 mg/dia) e dose alta (50 mg/dia). Será aplicada uma ponderação por propensity score para alcançar o equilíbrio entre os grupos num conjunto abrangente de características basais medidas. O desfecho primário será um composto de 30 dias de hospitalização por todas as causas, visita ao serviço de urgência ou mortalidade.

Objetivos: O estudo avaliará se o início de uma dose alta (50 mg/dia) em comparação com uma dose baixa (25 mg/dia) de sertralina está associado a um maior risco de 30 dias de um desfecho composto (hospitalização por todas as causas, visita ao serviço de urgência ou mortalidade) entre idosos com função renal reduzida (TFGe <45 mL/min/1.73 m², sem diálise, sem histórico de transplante) no contexto ambulatorial. Adicionalmente, o estudo avaliará se a categoria basal de TFGe modifica o risco do desfecho composto de 30 dias entre doentes que iniciam doses mais altas versus mais baixas de sertralina em regime ambulatório. A coorte será expandida para incluir todos os níveis basais de TFGe, categorizados como ≥60, 45-59 e <45 mL/min/1.73 m².

Desenho e Contexto do Estudo: Fontes de Dados: Este estudo utilizará um desenho de coorte retrospetivo de base populacional utilizando dados administrativos de saúde ligados de Ontário, Canadá. Se a coorte de Ontário for insuficiente para gerar estimativas fiáveis, o tamanho da amostra será aumentado realizando a mesma análise com dados administrativos de saúde de Alberta. Os dados de Ontário serão obtidos do ICES (ices.on.ca), que fornece dados individuais seguros e encriptados para residentes de Ontário, todos com acesso universal a serviços hospitalares e médicos sob um sistema de saúde financiado pelo governo e de pagador único. O uso de dados neste estudo é autorizado pela secção 45 da Lei de Proteção de Informação de Saúde Pessoal de Ontário, que não exige revisão por um conselho de ética em investigação. O estudo utilizará as bases de dados abrangentes de saúde de Ontário, incluindo o Ontario Drug Benefit (ODB) para dados de prescrições, o Registered Persons Database (RPDB) para dados demográficos e estado vital, o Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) e o National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) para hospitalizações e visitas de urgência, a base de dados do Ontario Health Insurance Plan (OHIP) para reclamações de faturação médica, e o Ontario Laboratories Information System (OLIS) para dados laboratoriais, incluindo creatinina sérica, para estimar a função renal. Se o estudo for realizado em Alberta, os dados serão acedidos através da Alberta Kidney Disease Network (AKDN), com o conjunto de dados disponível até aproximadamente 2021. O protocolo do estudo, incluindo a descrição do estudo, o desenho e o plano de análise estatística, será registado publicamente antes de realizar as análises de desfecho. Os resultados do estudo serão reportados de acordo com as diretrizes de reporte RECORD.

População do Estudo: O estudo incluirá todos os adultos com 66 anos ou mais com uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) inferior a 45 mL/min por 1.73 m². Serão excluídos indivíduos em diálise ou com histórico de transplante renal. Os participantes elegíveis devem ter recebido uma nova prescrição ambulatorial de sertralina oral com uma dose inicial de 25 ou 50 mg por dia, com um fornecimento de pelo menos 7 dias, entre 2008 e 2024. A data de dispensa da prescrição definirá a data índice. Para garantir uma entrada única na coorte, apenas a primeira prescrição elegível por indivíduo será considerada, e cada pessoa será incluída na coorte apenas uma vez. Os doentes serão categorizados como utilizadores de sertralina de dose alta ou dose baixa.

Características Basais: As variáveis basais serão obtidas de registos de saúde, ficheiros do censo, registos hospitalares, dados laboratoriais e reclamações médicas. Estas variáveis incluirão características demográficas como idade, sexo, ruralidade e quintil de rendimento do bairro, bem como comorbilidades e uso de medicação. As comorbilidades e a utilização de cuidados de saúde serão avaliadas utilizando períodos de look-back de 5 anos e 1 ano a partir da data índice, respetivamente. O uso de medicação na linha de base será avaliado nos 120 dias anteriores à data índice. Todos os participantes devem ter uma medição de creatinina sérica em ambulatório nos 365 dias anteriores à entrada na coorte para permitir a estimativa da TFGe utilizando a equação CKD-EPI de 2021. Indivíduos com doença renal em fase terminal, definidos como aqueles em diálise ou com histórico de transplante renal, serão excluídos.

Desfechos: O desfecho primário pré-especificado é um desfecho composto de 30 dias de hospitalização por todas as causas, visita ao serviço de urgência ou mortalidade. Apenas a primeira hospitalização ou visita ao serviço de urgência nos primeiros 30 dias é incluída. Cada componente do desfecho composto primário (hospitalização por todas as causas, visitas ao serviço de urgência por todas as causas ou mortalidade por todas as causas) é codificado com precisão nos dados do ICES. A janela de observação para os desfechos do estudo começa na data de dispensa da prescrição e estende-se por 30 dias após o início. Prevê-se que a perda de seguimento seja inferior a 0,3% devido à janela de observação ser inferior a 90 dias. Nesta faixa etária, a emigração provincial, que é a principal causa de perda de seguimento, ocorre a uma taxa inferior a 0,5% por ano. O tempo de observação dos participantes será censurado na ocorrência mais precoce do desfecho de interesse, morte (se não for o desfecho de interesse) ou 30 dias após a data índice.

Os desfechos secundários incluirão: (1) os componentes individuais do desfecho composto primário (hospitalização por todas as causas de 30 dias, visita ao serviço de urgência por todas as causas de 30 dias e mortalidade por todas as causas de 30 dias) analisados separadamente; (2) um desfecho composto de 30 dias de qualquer contacto hospitalar (admissão hospitalar ou visita ao serviço de urgência) envolvendo delirium ou encefalopatia, incluindo desorientação, alteração transitória da consciência ou outros sintomas não especificados que afetem a função cognitiva, ou um contacto hospitalar com a realização de uma tomografia computorizada urgente da cabeça; (3) um desfecho composto de 30 dias de um contacto hospitalar (admissão hospitalar ou visita ao serviço de urgência) com fratura (anca, fémur, úmero, punho/antebraço, pélvis e coluna vertebral), quedas, hipotensão ou síncope; e (4) um contacto hospitalar de 30 dias (admissão hospitalar ou visita ao serviço de urgência) com um desfecho composto de fibrilhação/flutter auricular, arritmia ventricular ou outra arritmia, incluindo inserção de pacemaker, palpitações, taquicardia não especificada, bloqueio atrioventricular, taquicardia supraventricular, outros distúrbios de condução ou desfibrilhador cardíaco implantável.

Plano de análise estatística: As variáveis categóricas serão resumidas como frequências e proporções. As variáveis contínuas serão resumidas como médias com desvios padrão (DP) ou medianas com intervalos interquartis (IIQ), conforme apropriado. As características basais serão comparadas entre os grupos de dose alta (50 mg/dia) e dose baixa (25 mg/dia) utilizando diferenças médias padronizadas (DMP). Uma DMP absoluta superior a 10% indicará um desequilíbrio significativo.

Equilíbrio do grupo comparador: Será utilizada a ponderação pela probabilidade inversa do tratamento (IPTW) baseada em propensity scores para equilibrar as características basais entre os grupos de dose alta (50 mg/dia) e dose baixa (25 mg/dia), incluindo preditores conhecidos do uso de sertralina. Os propensity scores serão gerados utilizando um modelo de regressão logística multivariável que inclui todas as características basais. Serão aplicados os pesos do efeito médio do tratamento nos tratados (ATT): os doentes no grupo de dose baixa receberão pesos calculados como (propensity score / [1 - propensity score]), e os doentes no grupo de dose alta receberão um peso de 1. Este método criará uma pseudo-amostra ponderada de doentes com sertralina de dose baixa (25 mg/dia) com características basais semelhantes às do grupo de sertralina de dose alta (50 mg/dia). As características basais serão comparadas entre grupos utilizando diferenças padronizadas em amostras não ponderadas e ponderadas. Análise de regressão: O desfecho composto primário de hospitalização por todas as causas, visita ao serviço de urgência por todas as causas ou mortalidade por todas as causas será avaliado utilizando regressão de Poisson modificada para estimar o risco relativo (IC 95%) e regressão binomial para estimar a diferença de risco (IC 95%) na coorte ponderada, com o grupo de sertralina de dose baixa (25 mg/dia) como referência. Análises secundárias: Todos os desfechos secundários serão testados independentemente sem ajuste para comparações múltiplas. Cada teste será realizado e reportado separadamente. O desfecho primário será apresentado com o seu valor P, e todos os desfechos secundários serão reportados como estimativas pontuais com intervalos de confiança de 95%.

Análises adicionais: Os investigadores realizarão cinco análises suplementares. 1. Modificação da medida de efeito (EMM): A coorte será expandida para incluir todos os níveis de taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), categorizados em três grupos: TFGe ≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1.73 m². As características basais entre os grupos de sertralina de dose alta (50 mg/dia) e dose baixa (25 mg/dia) serão avaliadas utilizando diferenças padronizadas, tanto para todas as categorias de função renal combinadas como dentro de cada categoria de TFGe. Para equilibrar as características basais entre os grupos de dose alta e dose baixa, os investigadores aplicarão o método de ponderação pela probabilidade inversa do tratamento (IPTW), baseado em propensity scores, para todas as categorias de TFGe combinadas e dentro de cada categoria. A EMM será avaliada em escalas aditiva e multiplicativa. Para interação aditiva, será utilizada regressão binomial com ligação identidade para estimar diferenças de risco, incluindo um termo de interação entre os grupos de dose de sertralina e os estratos de TFGe. Para interação multiplicativa, a regressão de Poisson modificada estimará os riscos relativos, também incluindo um termo de interação entre os grupos de dose e os estratos de TFGe. As diferenças de risco estimadas e o risco relativo serão reportados como estimativas pontuais com intervalos de confiança de 95%. 2. Uma análise de computação de alto rendimento envolvendo mais de 700 estudos de coorte de base populacional de novos utilizadores, cada um comparando 74 desfechos agudos (30 dias) através de estratos de função renal (PMID: 38186562), sugeriu que o uso de sertralina versus não uso está associado a danos em doentes com função renal reduzida. Esta análise utilizou dados de Ontário de 1 de janeiro de 2008 a 1 de março de 2020. Será realizada uma análise de subgrupo para a análise primária, restringindo a coorte a períodos anteriores a 1 de março de 2020 (sobrepondo-se ao período de computação de alto rendimento) e após 1 de março de 2020 (sem sobreposição). 3. Serão calculados rácios de risco para todos os desfechos dentro de 30 dias para ilustrar o efeito da intervenção ao longo do tempo. Espera-se que os rácios de risco sejam semelhantes aos riscos relativos. 4. Serão realizadas análises de E-value para determinar a força mínima de associação que um confundidor não medido exigiria tanto com o medicamento prescrito como com o desfecho para eliminar a associação observada. 5. O risco do desfecho primário será comparado entre novos utilizadores de sertralina 50 mg/dia e idosos sem uso de sertralina (não utilizadores), bem como entre novos utilizadores de sertralina 25 mg/dia e não utilizadores. Serão empregues as mesmas características basais e métodos de análise estatística da análise primária.

Combinação dos Resultados de Desfecho de Ontário e Alberta. *Esta abordagem será implementada apenas se a análise dos dados de Alberta prosseguir.* No Canadá, os dados individuais de doentes não podem ser ligados entre províncias devido a regulamentos de privacidade. Para garantir a privacidade dos dados e o cumprimento regulamentar, os resultados de Ontário e Alberta serão combinados utilizando um método que preserva a privacidade. Este método envolve uma única transferência de resultados sumários de cada província para a equipa de investigação e adaptará técnicas descritas por Shu et al. 2025.