Sertralin a riziko závažných nežádoucích účinků

Úvod: Mnoho starších dospělých trpí duševními poruchami, jako jsou deprese a úzkost, a zároveň mají sníženou funkci ledvin. Sertralin je selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu. Často je předepisován starším dospělým k léčbě deprese a úzkosti. Nicméně stárnutí a snížená funkce ledvin mohou vést ke zvýšeným hladinám v plazmě a vyššímu riziku nežádoucích příhod. V předepisovacích referencích, souhrnech údajů o přípravku a dalších standardních zdrojích byly zaznamenány nekonzistentní úpravy počáteční dávky pro pacienty se sníženou funkcí ledvin. Tato nekonzistence může přispívat k různorodému dávkování pozorovanému v běžné praxi. Mnoho starších dospělých se sníženou funkcí ledvin začíná užívat sertralin v dávce 50 mg denně. Ve srovnání s nižší dávkou 25 mg denně může být vyšší dávka spojena s vyšší mírou pádů, zlomenin, gastrointestinálního krvácení, arytmií, hospitalizací a mortality. Přes tyto obavy chybí hodnocení v reálném světě. Výzkumníci použili nový vysoce propustný přístup s databázemi zdravotní péče v Ontariu. Identifikovali zvýšené riziko nežádoucích výsledků u pacientů s pokročilým chronickým onemocněním ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) <45 ml/min/1,73 m² bez anamnézy dialýzy nebo transplantace ledviny), kterým byl nově předepsán sertralin, ve srovnání se srovnatelnou kohortou nepoužívajících. Aby navázali a ověřili tato raná zjištění, plánují výzkumníci provést populační retrospektivní kohortovou studii mezi staršími dospělými v Ontariu v Kanadě. Studie použije data ke zkoumání 30denního rizika závažných nežádoucích příhod po zahájení vysoké versus nízké dávky sertralinu u starších dospělých se sníženou funkcí ledvin. Cílem je zlepšit bezpečnější předepisovací praxi.

Metody: Tato populační retrospektivní kohortová studie zahrne starší dospělé (ve věku 66 let a více) s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) nižší než 45 ml/min/1,73 m², kteří nedostávají dialýzu a nemají anamnézu transplantace ledviny. Způsobilí účastníci budou identifikováni v Ontariu a případně v Albertě, pokud jim byl vydán nový ambulantní předpis na perorální sertralin (25 nebo 50 mg/den) s dodávkou alespoň na sedm dní. V Ontariu bude nábor účastníků probíhat od 1. ledna 2008 do 1. ledna 2025. Účastníci budou rozděleni do dvou skupin na základě předepsané denní dávky: nízká dávka (25 mg/den) a vysoká dávka (50 mg/den). Pro dosažení rovnováhy mezi skupinami napříč komplexním souborem měřených základních charakteristik bude použito vážení skóre sklonu. Primárním výsledkem bude 30denní složený ukazatel hospitalizace z jakékoli příčiny, návštěvy pohotovosti nebo mortality.

Cíle: Studie posoudí, zda zahájení vysoké dávky (50 mg/den) ve srovnání s nízkou dávkou (25 mg/den) sertralinu je spojeno s vyšším 30denním rizikem složeného výsledku (hospitalizace z jakékoli příčiny, návštěvy pohotovosti nebo mortality) u starších dospělých se sníženou funkcí ledvin (eGFR <45 ml/min/1,73 m², bez dialýzy, bez anamnézy transplantace) v ambulantním prostředí. Dále studie vyhodnotí, zda kategorie bazální eGFR modifikuje riziko 30denního složeného výsledku u pacientů zahajujících vyšší versus nižší dávky sertralinu jako ambulantní pacienti. Kohorta bude rozšířena tak, aby zahrnovala všechny úrovně bazální eGFR, kategorizované jako ≥60, 45-59 a <45 ml/min/1,73 m².

Design studie a prostředí: Zdroje dat: Tato studie použije populační retrospektivní kohortový design s využitím propojených administrativních zdravotních dat z Ontaria v Kanadě. Pokud ontarijská kohorta nebude dostatečná pro generování spolehlivých odhadů, bude velikost vzorku rozšířena provedením stejné analýzy s využitím administrativních zdravotních dat z Alberty. Data z Ontaria budou získána z ICES (ices.on.ca), které poskytuje zabezpečená, šifrovaná data na úrovni jednotlivce pro obyvatele Ontaria, kteří všichni mají univerzální přístup k nemocničním a lékařským službám v rámci státem financovaného systému jednotného plátce zdravotní péče. Využití dat v této studii je povoleno podle § 45 zákona Ontaria o ochraně osobních zdravotních údajů, který nevyžaduje posouzení etickou komisí pro výzkum. Studie využije komplexní zdravotní databáze Ontaria, včetně Ontario Drug Benefit (ODB) pro data o předpisech, Registered Persons Database (RPDB) pro demografické údaje a vitalitu, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) a National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) pro hospitalizace a pohotovostní návštěvy, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database pro lékařské úhrady a Ontario Laboratories Information System (OLIS) pro laboratorní data, včetně sérového kreatininu, k odhadu funkce ledvin. Pokud bude studie provedena v Albertě, budou data přístupná prostřednictvím Alberta Kidney Disease Network (AKDN), s datovou sadou dostupnou přibližně do roku 2021. Studijní protokol, včetně popisu studie, designu a plánu statistické analýzy, bude veřejně registrován před provedením analýz výsledků. Výsledky studie budou hlášeny v souladu s pokyny pro reporting RECORD.

Studijní populace: Studie zahrne všechny dospělé ve věku 66 let a více s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) nižší než 45 ml/min na 1,73 m². Jedinci podstupující dialýzu nebo s anamnézou transplantace ledviny budou vyloučeni. Způsobilí účastníci museli obdržet nový ambulantní předpis na perorální sertralin v počáteční dávce 25 nebo 50 mg denně s dodávkou alespoň na 7 dní v letech 2008 až 2024. Datum vydání předpisu definuje indexové datum. Pro zajištění jedinečného vstupu do kohorty bude uvažován pouze první způsobilý předpis na osobu a každá osoba bude do kohorty zařazena pouze jednou. Pacienti budou kategorizováni jako uživatelé vysoké nebo nízké dávky sertralinu.

Základní charakteristiky: Základní proměnné budou získány ze zdravotních záznamů, sčítacích souborů, nemocničních záznamů, laboratorních dat a lékařských nároků. Tyto proměnné budou zahrnovat demografické charakteristiky, jako je věk, pohlaví, venkovský charakter a kvintil příjmu sousedství, stejně jako komorbidity a užívání léků. Komorbidity a využívání zdravotní péče budou hodnoceny pomocí 5letého a 1letého zpětného období od indexového data. Užívání léků v základním stavu bude hodnoceno do 120 dnů před indexovým datem. Všichni účastníci musí mít ambulantní měření sérového kreatininu do 365 dnů před vstupem do kohorty, aby bylo možné odhadnout eGFR pomocí rovnice CKD-EPI 2021. Jedinci s terminálním selháním ledvin, definovaní jako ti na dialýze nebo s anamnézou transplantace ledviny, budou vyloučeni.

Výsledky: Předem stanoveným primárním výsledkem je 30denní složený výsledek hospitalizace z jakékoli příčiny, návštěvy pohotovosti nebo mortality. Zahrnuta je pouze první hospitalizace nebo návštěva pohotovosti v počátečních 30 dnech. Každá složka primárního složeného výsledku (hospitalizace z jakékoli příčiny, návštěvy pohotovosti z jakékoli příčiny nebo mortalita z jakékoli příčiny) je přesně kódována v datech ICES. Pozorovací okno pro studijní výsledky začíná dnem vyzvednutí předpisu a trvá 30 dní po zahájení. Ztráta sledování se očekává nižší než 0,3 % kvůli tomu, že pozorovací okno je kratší než 90 dní. V této věkové skupině dochází k provinční emigraci, která je hlavní příčinou ztráty sledování, s mírou nižší než 0,5 % ročně. Pozorovací doba účastníka bude cenzurována při nejdřívějším výskytu sledovaného výsledku, úmrtí (není-li sledovaným výsledkem) nebo 30 dnech po indexovém datu.

Sekundární výsledky budou zahrnovat: (1) jednotlivé složky primárního složeného výsledku (30denní hospitalizace z jakékoli příčiny, návštěva pohotovosti z jakékoli příčiny a mortalita z jakékoli příčiny) analyzované samostatně; (2) 30denní složený výsledek jakéhokoli nemocničního setkání (přijetí do nemocnice nebo návštěva pohotovosti) zahrnujícího delirium nebo encefalopatii, včetně dezorientace, přechodné změny vědomí nebo jiných a nespecifikovaných příznaků ovlivňujících kognitivní funkci, nebo nemocniční setkání s provedením urgentního CT vyšetření hlavy; (3) 30denní složený výsledek nemocničního setkání (přijetí do nemocnice nebo návštěva pohotovosti) se zlomeninou (kyčle, femuru, humeru, zápěstí/předloktí, pánve a páteře), pády, hypotenzí nebo synkopou; a (4) 30denní nemocniční setkání (přijetí do nemocnice nebo návštěva pohotovosti) se složeným výsledkem fibrilace síní/flutteru, komorové arytmie nebo jiné arytmie, včetně implantace kardiostimulátoru, palpitací, nespecifikované tachykardie, atrioventrikulárního bloku, supraventrikulární tachykardie, jiných poruch vedení nebo implantabilního kardiálního defibrilátoru.

Plán statistické analýzy: Kategorické proměnné budou shrnuty jako frekvence a proporce. Spojité proměnné budou shrnuty jako průměry se směrodatnými odchylkami (SD) nebo mediány s mezikvartilovými rozsahy (IQR), podle vhodnosti. Základní charakteristiky budou porovnány mezi skupinami vysoké dávky (50 mg/den) a nízké dávky (25 mg/den) pomocí standardizovaných středních rozdílů (SMD). Absolutní SMD větší než 10 % bude indikovat významnou nerovnováhu.

Vyvažování srovnávací skupiny: K vyvážení základních charakteristik mezi skupinami vysoké dávky (50 mg/den) a nízké dávky (25 mg/den), včetně známých prediktorů užívání sertralinu, bude použito vážení inverzní pravděpodobnosti léčby (IPTW) založené na skóre sklonu. Skóre sklonu budou generována pomocí multivariačního logistického regresního modelu, který zahrnuje všechny základní charakteristiky. Budou aplikovány váhy průměrného léčebného účinku u léčených (ATT): pacienti ve skupině nízké dávky obdrží váhy vypočtené jako (skóre sklonu / [1 - skóre sklonu]) a pacienti ve skupině vysoké dávky obdrží váhu 1. Tato metoda vytvoří vážený pseudo-vzorek pacientů s nízkou dávkou sertralinu (25 mg/den) se základními charakteristikami podobnými těm ve skupině vysoké dávky sertralinu (50 mg/den). Základní charakteristiky budou porovnány mezi skupinami pomocí standardizovaných rozdílů ve vážených i nevážených vzorcích. Regresní analýza: Primární složený výsledek hospitalizace z jakékoli příčiny, návštěvy pohotovosti z jakékoli příčiny nebo mortality z jakékoli příčiny bude vyhodnocen pomocí modifikované Poissonovy regrese k odhadu rizikového poměru (95% CI) a binomické regrese k odhadu rizikového rozdílu (95% CI) ve vážené kohortě, se skupinou nízké dávky sertralinu (25 mg/den) jako referencí. Sekundární analýzy: Všechny sekundární výsledky budou testovány nezávisle bez úpravy pro vícenásobná porovnání. Každý test bude proveden a hlášen samostatně. Primární výsledek bude prezentován s jeho P-hodnotou a všechny sekundární výsledky budou hlášeny jako bodové odhady s 95% intervaly spolehlivosti.

Další analýzy: Výzkumníci provedou pět doplňkových analýz. 1. Modifikace měření účinku (EMM): Kohorta bude rozšířena tak, aby zahrnovala všechny úrovně odhadované glomerulární filtrace (eGFR), kategorizované do tří skupin: eGFR ≥60, 45-<60 a <45 ml/min/1,73 m². Základní charakteristiky mezi skupinami vysoké dávky (50 mg/den) a nízké dávky (25 mg/den) sertralinu budou hodnoceny pomocí standardizovaných rozdílů, a to jak pro všechny kategorie renální funkce dohromady, tak v rámci každé kategorie eGFR. Pro vyvážení základních charakteristik mezi skupinami vysoké a nízké dávky aplikují výzkumníci metodu vážení inverzní pravděpodobnosti léčby (IPTW) založenou na skóre sklonu, a to pro všechny kategorie eGFR dohromady a v rámci každé kategorie. EMM bude hodnocena na aditivní i multiplikativní škále. Pro aditivní interakci bude použita binomická regrese s identitní linkou k odhadu rizikových rozdílů, včetně interakčního členu mezi skupinami dávky sertralinu a stratami eGFR. Pro multiplikativní interakci modifikovaná Poissonova regrese odhadne rizikové poměry, také včetně interakčního členu mezi skupinami dávky a stratami eGFR. Odhadované rizikové rozdíly a rizikový poměr budou hlášeny jako bodové odhady s 95% intervaly spolehlivosti. 2. Vysoce propustná výpočetní analýza zahrnující přes 700 populačních kohortových studií nových uživatelů, z nichž každá porovnávala 74 akutních (30denních) výsledků napříč stratami funkce ledvin (PMID: 38186562), naznačila, že užívání sertralinu versus neužívání je spojeno s poškozením u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Tato analýza použila data z Ontaria od 1. ledna 2008 do 1. března 2020. Pro primární analýzu bude provedena podskupinová analýza, která omezí kohortu na období před 1. březnem 2020 (překrývající se s obdobím vysoce propustných výpočtů) a po 1. březnu 2020 (bez překryvu). 3. Poměry rizik pro všechny výsledky do 30 dnů budou vypočteny, aby ilustrovaly účinek intervence v čase. Očekává se, že poměry rizik budou podobné rizikovým poměrům. 4. Budou provedeny analýzy E-hodnoty, aby se určila minimální síla asociace, kterou by nezměřený rušivý faktor vyžadoval s předepisovaným lékem i výsledkem, aby eliminoval pozorovanou asociaci. 5. Riziko primárního výsledku bude porovnáno mezi novými uživateli sertralinu 50 mg/den a staršími dospělými bez užívání sertralinu (neužívající), stejně jako mezi novými uživateli sertralinu 25 mg/den a neužívajícími. Budou použity stejné základní charakteristiky a metody statistické analýzy jako v primární analýze.

Kombinování výsledků z Ontaria a Alberty. *Tento přístup bude implementován pouze v případě, že bude pokračovat analýza dat z Alberty.* V Kanadě nelze propojit data pacientů na úrovni jednotlivce napříč provinciemi kvůli předpisům o ochraně soukromí. Pro zajištění ochrany soukromí dat a dodržování předpisů budou výsledky z Ontaria a Alberty kombinovány pomocí metody zachovávající soukromí. Tato metoda zahrnuje jediný přenos sumárních výstupů z každé provincie výzkumnému týmu a přizpůsobí techniky popsané Shu et al. 2025.