Sertralin og risikoen for alvorlige bivirkninger

Bakgrunn: Mange eldre voksne opplever psykiske helseforstyrrelser, som depresjon og angst, samtidig som de har nedsatt nyrefunksjon. Sertralin er en selektiv serotonin-reopptakshemmer. Det foreskrives vanligvis til eldre voksne for behandling av depresjon og angst. Imidlertid kan aldring og nedsatt nyrefunksjon føre til økte plasmakonsentrasjoner og en høyere risiko for bivirkninger. I forskrivningsreferanser, produktmonografier og andre standardkilder har man notert inkonsistente justeringer av startdosen for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Denne inkonsistensen kan bidra til den variable doseringen som observeres i rutinemessig praksis. Mange eldre voksne med nedsatt nyrefunksjon starter på sertralin med en dose på 50 mg per dag. Sammenlignet med den lavere dosen på 25 mg per dag, kan den høyere dosen være forbundet med en høyere forekomst av fall, brudd, gastrointestinal blødning, arytmier, innleggelse og dødelighet. Til tross for disse bekymringene, mangler det en evaluering basert på reelle data. Forskerne brukte en ny høytytende tilnærming med Ontarios helsedatabaser. De identifiserte en økt risiko for uønskede hendelser hos pasienter med avansert CKD (estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) <45 mL/min/1,73 m² uten historikk for dialyse eller nyretransplantasjon) som nylig hadde fått foreskrevet sertralin, sammenlignet med en tilsvarende kohort av ikke-brukere. For å bygge videre på og validere disse tidlige funnene, planlegger forskerne å gjennomføre en populasjonsbasert retrospektiv kohortstudie blant eldre voksne i Ontario, Canada. Studien vil bruke data for å undersøke 30-dagers risikoen for alvorlige bivirkninger etter start på høye versus lave doser av sertralin hos eldre voksne med nedsatt nyrefunksjon. Målet er å forbedre tryggere forskrivningspraksis.

Metoder: Denne populasjonsbaserte retrospektive kohortstudien vil inkludere eldre voksne (66 år eller eldre) med en estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) mindre enn 45 mL/min/1,73 m², som ikke mottar dialyse og ikke har historikk for nyretransplantasjon. Kvalifiserte deltakere vil bli identifisert fra Ontario, og potensielt Alberta, hvis de har fått utlevert et nytt utenforliggende resept for oral sertralin (25 eller 50 mg/dag) med en forsyning på minst syv dager. I Ontario vil deltakerrekruttering foregå fra 1. januar 2008 til 1. januar 2025. Deltakerne vil bli kategorisert i to grupper basert på den foreskrevne daglige dosen: lavdose (25 mg/dag) og høy dose (50 mg/dag). Propensity score-vektlegging vil bli anvendt for å oppnå balanse mellom gruppene på tvers av et omfattende sett av målte basiskarakteristika. Primærutfallet vil være en 30-dagers sammensetning av alle årsaker innleggelse, besøk på legevakt eller dødelighet.

Mål: Studien vil vurdere om start på en høy dose (50 mg/dag) sammenlignet med en lav dose (25 mg/dag) av sertralin er assosiert med en høyere 30-dagers risiko for et sammensatt utfall (alle årsaker innleggelse, besøk på legevakt eller dødelighet) blant eldre voksne med nedsatt nyrefunksjon (eGFR <45 mL/min/1,73 m², ikke på dialyse, ingen historikk for transplantasjon) i utenforliggende setting. I tillegg vil studien evaluere om basis eGFR-kategori modifiserer risikoen for det 30-dagers sammensatte utfallet blant pasienter som starter på høyere versus lavere doser av sertralin som utenforliggende. Kohorten vil bli utvidet til å inkludere alle basis eGFR-nivåer, kategorisert som ≥60, 45-59, og <45 mL/min/1,73 m².

Studiedesign og setting: Datakilder: Denne studien vil benytte et populasjonsbasert retrospektivt kohortdesign ved bruk av koblede administrative helsedata fra Ontario, Canada. Hvis Ontarios kohort er utilstrekkelig til å generere pålitelige estimater, vil utvalgsstørrelsen bli økt ved å gjennomføre samme analyse ved bruk av Albertas administrative helsedata. Ontario-data vil bli hentet fra ICES (ices.on.ca), som tilbyr sikre, krypterte data på individuelt nivå for innbyggere i Ontario, som alle har universell tilgang til sykehus- og legetjenester under et statlig finansiert, enkeltbetaler helsesystem. Databruk i denne studien er autorisert under seksjon 45 av Ontarios Personal Health Information Protection Act, som ikke krever gjennomgang av en forskningsetisk komité. Studien vil benytte Ontarios omfattende helsedatabaser, inkludert Ontario Drug Benefit (ODB) for reseptdata, Registered Persons Database (RPDB) for demografiske data og vitalstatus, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) og National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) for innleggelser og legevaktbesøk, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database for legekrav, og Ontario Laboratories Information System (OLIS) for laboratoriedata, inkludert serumkreatinin, for å estimere nyrefunksjon. Hvis studien gjennomføres i Alberta, vil data bli tilgjengeliggjort gjennom Alberta Kidney Disease Network (AKDN), med datasettet tilgjengelig til omtrent 2021. Studieprotokollen, inkludert studiebeskrivelse, design og statistisk analyseplan, vil bli offentlig registrert før utføring av utfallsanalyser. Studieresultater vil bli rapportert i samsvar med RECORD-rapporteringsretningslinjer.

Studiepopulasjon: Studien vil inkludere alle voksne i alderen 66 år eller eldre med en estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) mindre enn 45 mL/min per 1,73 m². Personer som mottar dialyse eller har historikk for nyretransplantasjon vil bli ekskludert. Kvalifiserte deltakere må ha mottatt en ny utenforliggende resept for oral sertralin med en startdose på 25 eller 50 mg per dag, med en forsyning på minst 7 dager, mellom 2008 og 2024. Utleveringsdatoen for resepten vil definere indeksdatoen. For å sikre unik kohortinngang, vil kun den første kvalifiserte resepten per individ bli vurdert, og hver person vil inngå i kohorten kun én gang. Pasienter vil bli kategorisert som enten høy dose eller lav dose sertralin-brukere.

Basiskarakteristika: Basisvariabler vil bli hentet fra helseregistre, folketellingsfiler, sykehusjournaler, laboratoriedata og legekrav. Disse variablene vil inkludere demografiske karakteristika som alder, kjønn, ruralitet og nabolagsinntektskvintil, samt komorbiditeter og medisinbruk. Komorbiditeter og helsetjenestebruk vil bli vurdert ved bruk av henholdsvis 5-års og 1-års tilbakeblikkperioder fra indeksdatoen. Medisinbruk ved basis vil bli evaluert innen 120 dager før indeksdatoen. Alle deltakere må ha en utenforliggende serumkreatininmåling innen 365 dager før kohortinngang for å muliggjøre estimering av eGFR ved bruk av 2021 CKD-EPI-ligningen. Personer med endestadium nyresykdom, definert som de på dialyse eller med historikk for nyretransplantasjon, vil bli ekskludert.

Utfall: Det forhåndsspesifiserte primærutfallet er et 30-dagers sammensatt utfall av alle årsaker innleggelse, besøk på legevakt eller dødelighet. Kun den første innleggelsen eller legevaktbesøket innen de første 30 dagene inkluderes. Hver komponent av det primære sammensatte utfallet (alle årsaker innleggelse, alle årsaker legevaktbesøk, eller alle årsaker dødelighet) er nøyaktig kodet i ICES-data. Observasjonsvinduet for studieutfall starter på datoen for reseptutlevering og varer i 30 dager etter initiering. Bortfall forventes å være mindre enn 0,3 % på grunn av at observasjonsvinduet er under 90 dager. I denne aldersgruppen forekommer provinsiell utvandring, som er hovedårsaken til bortfall, med en rate på mindre enn 0,5 % årlig. Deltakernes observasjonstid vil bli sensurert ved den tidligste forekomsten av utfall av interesse, død (hvis ikke utfall av interesse), eller 30 dager etter indeksdatoen.

Sekundære utfall vil inkludere: (1) de individuelle komponentene av det primære sammensatte utfallet (30-dagers alle årsaker innleggelse, alle årsaker legevaktbesøk og alle årsaker dødelighet) analysert separat; (2) et 30-dagers sammensatt utfall av ethvert sykehusmøte (innleggelse eller legevaktbesøk) som involverer delirium eller encefalopati, inkludert desorientering, forbigående endring av bevissthet, eller andre og uspesifiserte symptomer som påvirker kognitiv funksjon, eller et sykehusmøte med mottak av en akutt CT-skanning av hodet; (3) et 30-dagers sammensatt utfall av et sykehusmøte (innleggelse eller legevaktbesøk) med brudd (hofte, lårbenshals, humerus, håndledd/underarm, bekken og ryggrad), fall, hypotensjon eller synkope; og (4) et 30-dagers sykehusmøte (innleggelse eller legevaktbesøk) med et sammensatt utfall av atrieflimmer/-flakk, ventrikulær arytmi eller annen arytmi, inkludert pacemakerinnsetting, hjertebank, uspesifisert takykardi, atrioventrikulær blokk, supraventrikulær takykardi, andre ledningsforstyrrelser eller implanterbar kardioversetter-defibrillator.

Statistisk analyseplan: Kategoriske variabler vil bli oppsummert som frekvenser og andeler. Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert som gjennomsnitt med standardavvik (SD) eller medianer med interkvartilområder (IQR), etter som det er passende. Basiskarakteristika vil bli sammenlignet mellom høy dose (50 mg/dag) og lav dose (25 mg/dag) gruppene ved bruk av standardiserte middelforskjeller (SMD). En absolutt SMD større enn 10 % vil indikere en meningsfull ubalanse.

Balansering av sammenligningsgruppe: Invers sannsynlighet for behandlingsvektlegging (IPTW) basert på propensity scores vil bli brukt for å balansere basiskarakteristika mellom høy dose (50 mg/dag) og lav dose (25 mg/dag) gruppene, inkludert kjente prediktorer for sertralinbruk. Propensity scores vil bli generert ved bruk av en multivariabel logistisk regresjonsmodell som inkluderer alle basiskarakteristika. Gjennomsnittlig behandlingseffekt i de behandlede (ATT) vekter vil bli anvendt: pasienter i lav dose-gruppen vil motta vekter beregnet som (propensity score / [1 - propensity score]), og pasienter i høy dose-gruppen vil motta en vekt på 1. Denne metoden vil skape en vektet pseudoutvalg av lav dose sertralin (25 mg/dag) pasienter med basiskarakteristika lik de i høy dose sertralin (50 mg/dag) gruppen. Basiskarakteristika vil bli sammenlignet mellom grupper ved bruk av standardiserte forskjeller i både uvektede og vektede utvalg. Regresjonsanalyse: Det primære sammensatte utfallet av alle årsaker innleggelse, alle årsaker legevaktbesøk eller alle årsaker dødelighet vil bli evaluert ved bruk av modifisert Poisson-regresjon for å estimere risikoforholdet (95 % KI) og binomial regresjon for å estimere risikoforskjellen (95 % KI) i den vektede kohorten, med lav dose sertralin (25 mg/dag) gruppen som referanse. Sekundære analyser: Alle sekundære utfall vil bli testet uavhengig uten justering for multiple sammenligninger. Hver test vil bli utført og rapportert separat. Primærutfallet vil bli presentert med sin P-verdi, og alle sekundære utfall vil bli rapportert som punktsestimater med 95 % konfidensintervaller.

Tilleggsanalyser: Forskerne vil gjennomføre fem supplementære analyser. 1. Effektmålmodifikasjon (EMM): Kohorten vil bli utvidet til å inkludere alle estimerte glomerulære filtreringsrate (eGFR) nivåer, kategorisert i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60, og <45 mL/min/1,73 m². Basiskarakteristika mellom høy dose (50 mg/dag) og lav dose (25 mg/dag) sertralin grupper vil bli vurdert ved bruk av standardiserte forskjeller, både for alle nyrefunksjonskategorier kombinert og innen hver eGFR-kategori. For å balansere basiskarakteristika mellom høy dose og lav dose gruppene, vil forskerne anvende invers sannsynlighet for behandlingsvektlegging (IPTW) metoden, basert på propensity scores, for alle eGFR-kategorier kombinert og innen hver kategori. EMM vil bli evaluert på både additiv og multiplikativ skala. For additiv interaksjon vil binomial regresjon med identitetslenke bli brukt for å estimere risikoforskjeller, inkludert et interaksjonsledd mellom sertralin dosegrupper og eGFR-strata. For multiplikativ interaksjon vil modifisert Poisson-regresjon estimere risikoforhold, også inkludert et interaksjonsledd mellom dosegrupper og eGFR-strata. De estimerte risikoforskjellene og risikoforholdet vil bli rapportert som punktsestimater med 95 % konfidensintervaller. 2. En høytytende beregningsanalyse som involverte over 700 populasjonsbaserte, nye-bruker kohortstudier, hver sammenlignende 74 akutte (30-dagers) utfall på tvers av nyrefunksjonsstrata (PMID: 38186562), foreslo at sertralinbruk versus ikke-bruk er assosiert med skade hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Denne analysen brukte Ontario-data fra 1. januar 2008 til 1. mars 2020. En undergruppesanalyse vil bli gjennomført for primæranalysen, ved å begrense kohorten til perioder før 1. mars 2020 (overlappende med høytytende beregningsperioden) og etter 1. mars 2020 (ingen overlapp). 3. Hazardforhold for alle utfall innen 30 dager vil bli beregnet for å illustrere intervensjonens effekt over tid. Hazardforhold forventes å være lik risikoforhold. 4. E-verdi analyser vil bli utført for å bestemme minimum assosiasjonsstyrke en umålt forvirrende faktor ville kreve med både reseptlegemiddelet og utfallet for å eliminere den observerte assosiasjonen. 5. Risikoen for primærutfallet vil bli sammenlignet mellom nye brukere av 50 mg/dag sertralin og eldre voksne uten sertralinbruk (ikke-brukere), samt mellom nye brukere av 25 mg/dag sertralin og ikke-brukere. De samme basiskarakteristika og statistiske analysemetoder som i primæranalysen vil bli benyttet.

Kombinering av utfallsresultater fra Ontario og Alberta. *Denne tilnærmingen vil kun implementeres hvis analyse av Alberta-data fortsetter.* I Canada kan ikke data på individuelt nivå kobles på tvers av provinser på grunn av personvernregler. For å sikre datapersonvern og overholdelse av regelverk, vil resultater fra Ontario og Alberta kombineres ved bruk av en personvernbevarende metode. Denne metoden involverer en enkelt overføring av sammendragsnivå utdata fra hver provins til forskningsteamet og vil tilpasse teknikker beskrevet av Shu et al. 2025.