Sertraliini ja vakavien haittavaikutusten riski

Tausta: Monet iäkkäät kokevat mielenterveyden häiriöitä, kuten masennusta ja ahdistusta, samalla kun heillä on alhainen munuaisten toiminta. Sertraliini on selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä. Sitä määrätään yleisesti iäkkäille masennuksen ja ahdistuksen hoitoon. Ikääntyminen ja alhainen munuaisten toiminta voivat kuitenkin johtaa kohonneisiin plasmatasoihin ja suurempaan haittatapahtumien riskiin. Reseptiohjeissa, tuotemonografioissa ja muissa standardilähteissä on havaittu epäjohdonmukaisia aloitusannoksen säätöjä potilaille, joilla on alhainen munuaisten toiminta. Tämä epäjohdonmukaisuus voi osaltaan selittää käytännön annosteluvaihtelua. Monet iäkkäät, joilla on alhainen munuaisten toiminta, aloittavat sertraliinin 50 mg päivittäisannoksella. Verrattuna 25 mg päivittäiseen alhaisempaan annokseen, korkeampi annos voi liittyä korkeampaan kaatumisten, murtumien, ruuansulatuskanavan verenvuotojen, rytmihäiriöiden, sairaalahoidon ja kuolleisuuden määrään. Huolimatta näistä huolenaiheista todellisen maailman arviointia puuttuu. Tutkijat käyttivät uutta suorituskykyistä lähestymistapaa Ontarion terveystietokantoja hyödyntäen. He havaitsivat lisääntyneen haittatapahtumien riskin potilailla, joilla on edistynyt CKD (arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) <45 ml/min/1,73 m² ilman dialyysi- tai munuaissiirtohistoriaa), jotka saivat vasta aloitetun sertraliinihoito verrattuna vastaavaan ei-käyttäjäkohorttiin. Näiden varhaisten havaintojen vahvistamiseksi ja laajentamiseksi tutkijat suunnittelevat väestöpohjaisen retrospektiivisen kohorttitutkimuksen iäkkäillä Ontariossa, Kanadassa. Tutkimus käyttää aineistoa tutkiakseen 30 päivän riskiä vakaville haittatapahtumille alhaisen ja korkean sertraliiniannoksen aloittamisen jälkeen iäkkäillä, joilla on alhainen munuaisten toiminta. Tavoitteena on parantaa turvallisempaa lääkemääräyskäytäntöä.

Menetelmät: Tämä väestöpohjainen retrospektiivinen kohorttitutkimus sisältää iäkkäät (66-vuotiaat tai sitä vanhemmat), joiden arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) on alle 45 ml/min/1,73 m², jotka eivät ole dialyysihoidossa eivätkä ole saaneet munuaissiirtoa. Kelvolliset osallistujat tunnistetaan Ontariosta ja mahdollisesti Albertasta, jos heille on määrätty uusi avohoitolääkemääräys suun kautta otettavalle sertraliinille (25 tai 50 mg/päivä), jonka tarjonta on vähintään seitsemän päivää. Ontariossa osallistujien rekrytointi tapahtuu 1.1.2008–1.1.2025. Osallistujat luokitellaan kahteen ryhmään määrätyn päivittäisannoksen perusteella: alhainen annos (25 mg/päivä) ja korkea annos (50 mg/päivä). Taipumuspistepainotusta sovelletaan tasapainottamaan ryhmien välillä kattavan joukon mitattujen perustason ominaisuuksia. Ensisijainen lopputulos on 30 päivän yhdistelmä kaiken syyn sairaalahoidosta, ensiapuosastokäynnistä tai kuolleisuudesta.

Tavoitteet: Tutkimus arvioi, onko korkean annoksen (50 mg/päivä) verrattuna alhaiseen annokseen (25 mg/päivä) sertraliinin aloittaminen yhteydessä korkeampaan 30 päivän riskiin yhdistelmälopputulokselle (kaiken syyn sairaalahoito, ensiapuosastokäynti tai kuolleisuus) iäkkäillä, joilla on alhainen munuaisten toiminta (eGFR <45 ml/min/1,73 m², ei dialyysihoidossa, ei munuaissiirtohistoriaa) avohoidossa. Lisäksi tutkimus arvioi, muokkaako perustason eGFR-luokka 30 päivän yhdistelmälopputuloksen riskiä potilailla, jotka aloittavat korkeamman verrattuna alhaisempaan sertraliiniannokseen avohoidossa. Kohorttia laajennetaan sisältämään kaikki perustason eGFR-tasot, luokiteltuina ≥60, 45–59 ja <45 ml/min/1,73 m².

Tutkimussuunnittelu ja -ympäristö: Aineistolähteet: Tämä tutkimus käyttää väestöpohjaista retrospektiivista kohorttisuhdetta hyödyntäen linkitettyä hallinnollista terveysaineistoa Ontariosta, Kanadasta. Jos Ontarion kohortti on riittämätön luotettavien arvioiden tuottamiseksi, otoskoko kasvatetaan suorittamalla sama analyysi Albertan terveyshallinnon aineistolla. Ontarion aineisto saadaan ICES:ltä (ices.on.ca), joka tarjoaa turvallista, salattua yksilötason aineistoa Ontarion asukkaille, joilla kaikilla on yleinen pääsy sairaala- ja lääkäripalveluihin valtion rahoittamassa, yhden maksajan terveydenhuoltojärjestelmässä. Aineiston käyttö tässä tutkimuksessa on valtuutettu Ontarion henkilökohtaisen terveystiedon suojalain 45 §:n mukaisesti, joka ei edellytä tutkimuseettisen lautakunnan arviointia. Tutkimus hyödyntää Ontarion kattavia terveystietokantoja, mukaan lukien Ontario Drug Benefit (ODB) reseptitietoihin, Registered Persons Database (RPDB) demografisiin tietoihin ja elossaolotilaan, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) ja National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) sairaalahoitoihin ja ensiapuosastokäynteihin, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database lääkärimaksutusvaatimuksiin ja Ontario Laboratories Information System (OLIS) laboratoriotietoihin, mukaan lukien seerumin kreatiniini munuaisten toiminnan arvioimiseksi. Jos tutkimus suoritetaan Albertassa, aineistoon päästään käsiksi Alberta Kidney Disease Networkin (AKDN) kautta, aineistojoukon ollessa saatavilla noin vuoteen 2021 asti. Tutkimusprotokolla, mukaan lukien tutkimuskuvaus, suunnittelu ja tilastollinen analyysisuunnitelma, rekisteröidään julkisesti ennen lopputulosanalyysien suorittamista. Tutkimustulokset raportoidaan RECORD-raportointiohjeiden mukaisesti.

Tutkimuspopulaatio: Tutkimus sisältää kaikki 66-vuotiaat tai sitä vanhemmat aikuiset, joiden arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) on alle 45 ml/min per 1,73 m². Yksilöt, jotka ovat dialyysihoidossa tai joilla on munuaissiirtohistoria, suljetaan pois. Kelvollisten osallistujien on saatava uusi avohoitolääkemääräys suun kautta otettavalle sertraliinille aloitusannoksella 25 tai 50 mg päivässä, tarjonnan ollessa vähintään 7 päivää, vuosina 2008–2024. Reseptin jakamispäivä määrittää indeksipäivän. Yksilöllisen kohorttiosallistumisen varmistamiseksi huomioidaan vain ensimmäinen kelvollinen resepti per henkilö, ja jokainen henkilö sisällytetään kohorttiin vain kerran. Potilaat luokitellaan joko korkean annoksen tai alhaisen annoksen sertraliinikäyttäjiksi.

Perustason ominaisuudet: Perustason muuttujat saadaan terveysrekistereistä, väestönlaskentatiedostoista, sairaalarekistereistä, laboratoriotiedoista ja lääkärimaksutusvaatimuksista. Nämä muuttujat sisältävät demografiset ominaisuudet, kuten iän, sukupuolen, maaseutumaisen asuinpaikan ja naapuruston tulokvintiilin, sekä sairaudet ja lääkekäytön. Sairaudet ja terveydenhuollon käyttö arvioidaan käyttäen 5 vuoden ja 1 vuoden takautuvia ajanjaksoja indeksipäivästä. Lääkekäyttö perustasolla arvioidaan 120 päivän sisällä ennen indeksipäivää. Kaikkien osallistujien on oltava avohoito-aineistossa seerumin kreatiniinimittaus 365 päivän sisällä ennen kohorttiosallistumista mahdollistaakseen eGFR:n arvioinnin käyttäen 2021 CKD-EPI-yhtälöä. Yksilöt, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, määriteltyinä dialyysihoidossa olevina tai munuaissiirtohistorialla, suljetaan pois.

Lopputulokset: Ennalta määritelty ensisijainen lopputulos on 30 päivän yhdistelmälopputulos kaiken syyn sairaalahoidosta, ensiapuosastokäynnistä tai kuolleisuudesta. Vain ensimmäinen sairaalahoito tai ensiapuosastokäynti 30 ensimmäisen päivän sisällä sisällytetään. Jokainen ensisijaisen yhdistelmälopputuloksen komponentti (kaiken syyn sairaalahoito, kaiken syyn ensiapuosastokäynnit tai kaiken syyn kuolleisuus) on tarkasti koodattu ICES-aineistossa. Tutkimuslopputulosten tarkkailuikkuna alkaa reseptin täyttöpäivästä ja jatkuu 30 päivää aloituksen jälkeen. Seurantakadon odotetaan olevan alle 0,3 % tarkkailuikkunan ollessa alle 90 päivää. Tässä ikäryhmässä maakuntien välinen muutto, joka on pääasiallinen seurantakadon syy, tapahtuu alle 0,5 % vuosivauhtia. Osallistujan tarkkailuaika katkaistaan ensimmäisen esiintymän kohdalla kiinnostavasta lopputuloksesta, kuolemasta (jos ei ole kiinnostava lopputulos) tai 30 päivää indeksipäivän jälkeen.

Toissijaiset lopputulokset sisältävät: (1) ensisijaisen yhdistelmälopputuloksen yksittäiset komponentit (30 päivän kaiken syyn sairaalahoito, kaiken syyn ensiapuosastokäynti ja kaiken syyn kuolleisuus) analysoituna erikseen; (2) 30 päivän yhdistelmälopputulos mistä tahansa sairaalakokemuksesta (sairaalahoitoonotto tai ensiapuosastokäynti), joka liittyy deliriumiin tai enkefalopatiaan, mukaan lukien suunnistuskyvyn menetys, tilapäinen tietoisuuden muutos tai muut ja määrittelemättömät oireet, jotka vaikuttavat kognitiiviseen toimintaan, tai sairaalakokemus, jossa suoritetaan kiireellinen pääkonekerroskuvaus; (3) 30 päivän yhdistelmälopputulos sairaalakokemuksesta (sairaalahoitoonotto tai ensiapuosastokäynti) murtuman (lonkka, reisiluu, olkavarsi, ranne/kyynärvarsi, lantio ja selkäranka), kaatumisen, hypotension tai synkoopin kanssa; ja (4) 30 päivän sairaalakokemus (sairaalahoitoonotto tai ensiapuosastokäynti) yhdistelmälopputuloksena eteisvärinän/-välkynän, kammioperäisen rytmihäiriön tai muun rytmihäiriön, mukaan lukien sydämentahdistimen asennus, sydämentykytys, määrittelemätön takykardia, atrioventrikulaarinen salpa, supraventrikulaarinen takykardia, muut johtumishäiriöt tai implantoitava sydämen defibrillaattori.

Tilastollinen analyysisuunnitelma: Kategoriset muuttujat tiivistetään frekvensseinä ja osuuksina. Jatkuvat muuttujat tiivistetään keskiarvoina keskihajontoineen (SD) tai mediaaneina kvartiiliväleineen (IQR), tarpeen mukaan. Perustason ominaisuuksia verrataan korkean annoksen (50 mg/päivä) ja alhaisen annoksen (25 mg/päivä) ryhmien välillä käyttäen standardoituja keskiarvoeroja (SMD). Absoluuttinen SMD yli 10 % osoittaa merkittävää epätasapainoa.

Vertailuryhmän tasapainottaminen: Käänteistä hoitotodennäköisyyspainotusta (IPTW) perustuen taipumuspisteisiin käytetään tasapainottamaan perustason ominaisuuksia korkean annoksen (50 mg/päivä) ja alhaisen annoksen (25 mg/päivä) ryhmien välillä, mukaan lukien tunnetut sertraliininkäytön ennustajat. Taipumuspisteet luodaan käyttäen monimuuttujalista logistista regressiomallia, joka sisältää kaikki perustason ominaisuudet. Hoidettujen keskimääräinen hoitovaikutus (ATT) -painot sovelletaan: potilaat alhaisen annoksen ryhmässä saavat painot laskettuna (taipumuspiste / [1 - taipumuspiste]), ja potilaat korkean annoksen ryhmässä saavat painon 1. Tämä menetelmä luo painotetun pseudonäytteen alhaisen annoksen sertraliini (25 mg/päivä) potilaista, joiden perustason ominaisuudet ovat samankaltaiset kuin korkean annoksen sertraliini (50 mg/päivä) ryhmässä. Perustason ominaisuuksia verrataan ryhmien välillä käyttäen standardoituja eroja sekä painottamattomissa että painotetuissa näytteissä. Regressioanalyysi: Ensisijainen yhdistelmälopputulos kaiken syyn sairaalahoidosta, kaiken syyn ensiapuosastokäynnistä tai kaiken syyn kuolleisuudesta arvioidaan käyttäen modifioitua Poisson-regressiota riskisuhteen (95 % CI) estimoimiseksi ja binomiregressiota riskieron (95 % CI) estimoimiseksi painotetussa kohortissa, alhaisen annoksen sertraliini (25 mg/päivä) ryhmän ollessa vertailukohta. Toissijaiset analyysit: Kaikki toissijaiset lopputulokset testataan itsenäisesti ilman säätöä monivertailuille. Jokainen testi suoritetaan ja raportoidaan erikseen. Ensisijainen lopputulos esitetään P-arvollaan, ja kaikki toissijaiset lopputulokset raportoidaan pistearvioina 95 % luottamusväleillä.

Lisäanalyysit: Tutkijat suorittavat viisi täydentävää analyysiä. 1. Vaikutusmittarin muokkaus (EMM): Kohorttia laajennetaan sisältämään kaikki arvioidut glomerulaariset suodatusnopeustasot (eGFR), luokiteltuina kolmeen ryhmään: eGFR ≥60, 45–<60 ja <45 ml/min/1,73 m². Perustason ominaisuuksia korkean annoksen (50 mg/päivä) ja alhaisen annoksen (25 mg/päivä) sertraliiniryhmien välillä arvioidaan käyttäen standardoituja eroja, sekä kaikki munuaisten toimintaluokat yhdistettynä että kunkin eGFR-luokan sisällä. Tasapainottaakseen perustason ominaisuudet korkean ja alhaisen annoksen ryhmien välillä tutkijat soveltavat käänteistä hoitotodennäköisyyspainotusmenetelmää (IPTW) perustuen taipumuspisteisiin, kaikille eGFR-luokille yhdistettynä ja kunkin luokan sisällä. EMM arvioidaan sekä additiivisella että multiplikatiivisella asteikolla. Additiiviselle vuorovaikutukselle käytetään binomiregressiota identiteettilinkillä riskierojen estimoimiseksi, mukaan lukien vuorovaikutustermi sertraliiniannosryhmien ja eGFR-kerrosten välillä. Multiplikatiiviselle vuorovaikutukselle modifioitu Poisson-regressio estimoi riskisuhteet, myös sisältäen vuorovaikutustermin annosryhmien ja eGFR-kerrosten välillä. estimoidut riskierot ja riskisuhde raportoidaan pistearvioina 95 % luottamusväleillä. 2. Suorituskykyinen laskenta-analyysi, joka sisälsi yli 700 väestöpohjaista, uusien käyttäjien kohorttitutkimusta, joissa jokaisessa verrattiin 74 akuuttia (30 päivän) lopputulosta munuaisten toimintakerrosten välillä (PMID: 38186562), viittasi siihen, että sertraliinin käyttö verrattuna ei-käyttöön liittyy haittaan potilailla, joilla on alhainen munuaisten toiminta. Tämä analyysi käytti Ontarion aineistoa 1.1.2008–1.3.2020. Alaryhmäanalyysi suoritetaan ensisijaiselle analyysille rajoittamalla kohortti ajanjaksoihin ennen 1.3.2020 (päällekkäin suorituskykyisen laskenta-ajanjakson kanssa) ja jälkeen 1.3.2020 (ei päällekkäisyyttä). 3. Hazard-suhteet kaikille lopputuloksille 30 päivän sisällä lasketaan havainnollistamaan intervention vaikutusta ajan myötä. Hazard-suhdeten odotetaan olevan samankaltaisia kuin riskisuhteet. 4. E-arvon analyysit suoritetaan määrittämään minimaalinen assosiaatiovoima, jonka mitattoman sekoittajan tulisi vaatia sekä reseptilääkkeen että lopputuloksen kanssa poistaakseen havaittun assosiaation. 5. Ensisijaisen lopputuloksen riskiä verrataan uusien 50 mg/päivä sertraliinikäyttäjien ja iäkkäiden ei-sertraliinikäyttäjien (ei-käyttäjät) välillä, sekä uusien 25 mg/päivä sertraliinikäyttäjien ja ei-käyttäjien välillä. Käytetään samoja perustason ominaisuuksia ja tilastollisia analyysimenetelmiä kuin ensisijaisessa analyysissä.

Ontarion ja Albertan lopputulostulosten yhdistäminen. *Tätä lähestymistapaa toteutetaan vain, jos Albertan aineiston analyysi etenee.* Kanadassa yksilötason potilasaineistoa ei voida linkittää maakuntien välillä tietosuojasäädösten vuoksi. Varmistaakseen tietosuojan ja sääntelynmukaisuuden Ontarion ja Albertan tulokset yhdistetään käyttäen tietosuojaa säilyttävää menetelmää. Tämä menetelmä sisältää yksittäisen siirron yhteenvetotason tuloksista kustakin maakunnasta tutkimusryhmälle ja mukauttaa Shu et al. 2025 kuvaamia tekniikoita.