心臓手術における臓器保護のための治療標的としての加齢関連クロマチンリモデリング (EPI-CARD)

心臓手術後の臓器損傷は一般的であり、過剰な死亡率、回復遅延、LTCの進行、生活の質の低下、医療リソースの使用増加に寄与します。

MLTCを持つ人々は、臓器損傷とその合併症への感受性が増加しています。 マルチオミクスアプローチを使用して、MLTCがヒト心筋における生物学的老化と関連していることを示しました。 snRNAseqを使用して、MLTCの進行が生物学的老化の加速と関連していることを示しました。これは、T細胞疲弊、組織常在性マクロファージ活性化の調節異常、心筋細胞の代謝ストレスへの感受性増加によって特徴づけられます。

これらのプロセスの遺伝子改変は、UK Biobankにおける心臓手術後の90日死亡率への感受性を変化させました。 mTOR活性化、ヒストン修飾、オートファジーの阻害、または細胞老化を含む生物学的老化メカニズムの逆転は、マウスにおける虚血再灌流損傷への心筋の感受性を減少させます。 これらの観察から、手術前の生物学的老化の逆転が臓器保護効果を持つ可能性があると仮説を立てました。

細胞老化は、ヒストンDNA相互作用によって決定されるクロマチンアクセシビリティの変化によって特徴づけられます。 ヌクレオソームにおけるヒストンとDNAの相互作用は、プロモーター、エンハンサー、転写因子の分子DNAへのアクセシビリティ、およびその後の遺伝子発現を決定します。 クロマチンの加齢関連変化の逆転は、マウスにおける心臓の老化を防ぎます。

予備的研究において、ヒト心筋生検における生物学的老化の基礎となる遺伝子改変が、部分的にクロマチンアクセシビリティの変化によって決定されることを示しました。 肥満を含むMLTC、遺伝子改変、および心臓、腎臓、血管内皮（出血）に影響を与える臓器損傷との関連を示しました。 現在、これらの観察の基礎となるクロマチンアクセシビリティ、遺伝子発現、細胞分泌体、細胞間相互作用、および単一細胞解像度の変化を包括的に特徴づけることを提案します。

これは、生物学的老化の異なる段階に関連する細胞表現型を特定するために統合マルチオミクスを使用する最初の研究となります。 この研究は、生物学的老化の中心的な特徴であるクロマチンアクセシビリティの寄与を探求します。 マルチオミクスsnRNAseqおよびsnATACseqからの観察データは外部データセットで検証され、臓器損傷への感受性に対するクロマチンアクセシビリティの因果効果は、RCTの二次分析を使用して探求されます。 この研究は、心筋老化および臓器損傷への感受性におけるクロマチンリモデリングの役割に関する初のヒト分析を表します。