Rimodellamento della cromatina correlato all'età come obiettivo terapeutico per la protezione degli organi nella chirurgia cardiaca (EPI-CARD)
Rimodellamento Cromatinico Correlato all'Età come Bersaglio Terapeutico per la Protezione d'Organo nella Chirurgia Cardiaca
Le persone affette da condizioni a lungo termine multiple (MLTC) come malattie renali o polmonari sono a più alto rischio di sviluppare danni agli organi e una scarsa qualità della vita dopo un intervento chirurgico al cuore. Decenni di ricerca non sono riusciti a identificare farmaci o trattamenti che prevengano questo.
La nostra ricerca ha dimostrato che le persone con MLTC presentano cambiamenti nelle loro cellule cardiache prima dell'intervento chirurgico, che i ricercatori definiscono come Invecchiamento Biologico. Questi cambiamenti si combinano per rendere le persone con MLTC più suscettibili a danni agli organi dopo l'intervento chirurgico al cuore, con un recupero ritardato e una qualità della vita inferiore.
Questo programma di ricerca indagherà i processi che collegano le MLTC, i cambiamenti nelle cellule cardiache e i danni agli organi.
La nostra ricerca precedente suggerisce che le MLTC portano all'infiltrazione di globuli bianchi dal sangue nel muscolo cardiaco, un processo chiamato inflammaging. Questo altera il DNA nelle cellule cardiache, riduce la loro funzione di pompaggio e le rende più suscettibili ai danni chirurgici.
Abbiamo anche dimostrato che questi cambiamenti sono influenzati dall'obesità. Abbiamo anche dimostrato che i cambiamenti in altri tipi di cellule cardiache con l'invecchiamento sono associati a danni al rivestimento dei vasi sanguigni, sanguinamento e danni ai reni.
Utilizzeremo dati clinici esistenti di studi precedenti e dati molecolari delle cellule cardiache ottenuti durante l'intervento chirurgico per comprendere meglio i cambiamenti molecolari alla base delle nostre precedenti osservazioni. Ciò include dati di precedenti sperimentazioni di farmaci e modifiche dietetiche che miravano a modificare i cambiamenti del DNA cellulare causati dall'inflammaging.
Utilizzando dati esterni, verificheremo se risultati simili sono evidenti in altri studi. Selezioneremo quindi i processi più probabili alla base delle nostre osservazioni e testeremo se queste relazioni sono causali utilizzando analisi genomiche e i dati della UK Biobank. Infine, utilizzeremo metodi analitici consolidati per identificare potenziali farmaci che possano mirare a questi processi.
Risultati positivi forniranno una migliore comprensione del danno cardiaco spesso osservato nelle persone con MLTC, nonché nuovi trattamenti da valutare in ulteriori ricerche.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Le lesioni d'organo sono comuni dopo un intervento di chirurgia cardiaca, dove contribuiscono a un eccesso di mortalità, a un recupero ritardato, alla progressione di LTC, a una scarsa qualità della vita e a un maggiore utilizzo delle risorse sanitarie.
Le persone con MLTC mostrano una maggiore suscettibilità alle lesioni d'organo e alle loro complicazioni. Utilizzando un approccio multi-omico, abbiamo dimostrato che le MLTC sono associate all'invecchiamento biologico nel miocardio umano. Utilizzando snRNAseq, abbiamo dimostrato che la progressione delle MLTC è associata a un'accelerazione dell'invecchiamento biologico, caratterizzata dall'esaurimento delle cellule T, dall'attivazione disregolata dei macrofagi residenti nei tessuti e da una maggiore suscettibilità dei cardiomiociti allo stress metabolico.
La modificazione genetica di questi processi ha alterato la suscettibilità alla mortalità a 90 giorni dopo un intervento di chirurgia cardiaca nella UK Biobank. L'inversione dei meccanismi di invecchiamento biologico, compresa l'attivazione di mTOR, la modifica degli istoni, l'autofagia disabilitata o la senescenza cellulare, riduce la suscettibilità del miocardio alle lesioni da ischemia-riperfusione nei topi. Queste osservazioni ci portano a ipotizzare che l'inversione dell'invecchiamento biologico prima dell'intervento chirurgico possa avere effetti protettivi sugli organi.
L'invecchiamento cellulare è caratterizzato da cambiamenti nell'accessibilità della cromatina che sono determinati dall'interazione tra DNA e istoni. L'interazione tra istoni e DNA nel nucleosoma determina l'accessibilità di promotori, enhancer e fattori di trascrizione al DNA molecolare e, successivamente, l'espressione genica. L'inversione dei cambiamenti legati all'età nella cromatina previene l'invecchiamento cardiaco nei topi.
In lavori preliminari, abbiamo dimostrato che la modificazione genetica alla base dell'invecchiamento biologico nelle biopsie miocardiche umane è determinata in parte da cambiamenti nell'accessibilità della cromatina. Abbiamo mostrato associazioni tra MLTC, compresa l'obesità, la modificazione genetica e le lesioni d'organo che colpiscono il cuore, i reni e l'endotelio vascolare (sanguinamento). Proponiamo ora di caratterizzare in modo completo i cambiamenti nell'accessibilità della cromatina, nell'espressione genica, nei secretomi cellulari e nelle interazioni cellula-cellula a risoluzione monocellulare che stanno alla base di queste osservazioni.
Questo sarà il primo studio a utilizzare la multi-omica integrata per identificare i fenotipi cellulari associati a diverse fasi dell'invecchiamento biologico. Lo studio esplorerà il contributo di una caratteristica centrale dell'invecchiamento biologico: l'accessibilità della cromatina. I dati osservazionali da snRNAseq e snATACseq multi-omici saranno validati in dataset esterni, e l'effetto causale dell'accessibilità della cromatina sulla suscettibilità alle lesioni d'organo sarà esplorato utilizzando analisi secondarie di RCT. Questa ricerca rappresenta la prima analisi nell'uomo del ruolo del rimodellamento della cromatina nell'invecchiamento miocardico e nella suscettibilità alle lesioni d'organo.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Leicester
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Leicester, Leicester, Regno Unito, LE1 7RH
- University of Leicester
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Pazienti adulti sottoposti a chirurgia cardiaca con circolazione extracorporea (CEC) arruolati in sette studi clinici in cinque centri del Regno Unito.
Criteri di esclusione:
- Pazienti che non hanno acconsentito a partecipare agli studi inclusi, o partecipanti che non hanno acconsentito alla ricerca secondaria dei loro dati e campioni.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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MARACAS
Studio osservazionale caso-controllo prospettico, monocentrico.
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Questo non è uno studio interventistico.
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REDWASH
Uno studio clinico randomizzato controllato a gruppi paralleli multicentrico.
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Questo non è uno studio interventistico.
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REVAKI-2
Studio clinico randomizzato di fase IIB controllato con placebo.
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Questo non è uno studio interventistico.
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OB-CARD
Studio prospettico, caso-controllo, monocentrico.
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Questo non è uno studio interventistico.
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COPTIC-2
Studio di coorte osservazionale retrospettivo, monocentrico.
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Questo non è uno studio interventistico.
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VAL-CARD
Studio controllato randomizzato (Fase 2b) in singolo centro, non in cieco.
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Questo non è uno studio interventistico.
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ENERGIA PRE-OPERATORIA
Studio clinico randomizzato controllato, monocentrico, in aperto, a gruppi paralleli.
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Questo non è uno studio interventistico.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Studio 1
Lasso di tempo: 5 anni
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Per gli studi clinici, gli esiti saranno limitati a quelli misurati prospetticamente nei singoli studi. Per i dati della UK Biobank, l'esito primario è il tempo fino al decesso o alla riospedalizzazione d'emergenza che richiede un ricovero notturno entro 365 giorni dalla dimissione dopo un intervento chirurgico maggiore. |
5 anni
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Studio 2
Lasso di tempo: 5 anni
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L'analisi identificherà geni differenzialmente espressi, pathway genici e reti nei tipi cellulari in base al fenotipo.
I dati identificheranno anche differenze nell'accessibilità del promotore per tipo cellulare e fenotipo
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5 anni
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Studio 3
Lasso di tempo: 5 anni
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Questi studi forniranno una validazione quantitativa mirata di geni, proteine e accessibilità del DNA per tipo cellulare e fenotipo in biopsie miocardiche umane ottenute durante gli interventi chirurgici negli studi elencati. Identificheremo fonti di dati esterne pubbliche e anonimizzate che hanno valutato l'invecchiamento biologico e l'infiammaging nei tessuti umani. Duplicheremo la nostra analisi genomica primaria in questo set di dati secondario. |
5 anni
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Studio 4
Lasso di tempo: 5 anni
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Quantificheremo gli effetti della modifica genetica dei geni e delle vie metaboliche chiave identificate negli Studi 1-3 sulla mortalità e sulla libertà da ospedalizzazione nella UK Biobank.
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5 anni
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Studio 5
Lasso di tempo: 48 ore dopo l'operazione
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Esiti clinici: Area sotto la curva della troponina dal basale a 48 ore dopo l'intervento chirurgico.
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48 ore dopo l'operazione
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Studio 5
Lasso di tempo: 72 ore dopo l'intervento
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Risultati clinici: Area sotto la curva della creatinina dal basale fino a 72 ore dopo l'intervento chirurgico.
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72 ore dopo l'intervento
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Studio 5
Lasso di tempo: 6 settimane
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Esiti del processo: Esposizione al valproato
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6 settimane
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Studio 5
Lasso di tempo: 6 settimane
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Esiti del processo: Apporto calorico
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6 settimane
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Studio 5
Lasso di tempo: 6 settimane
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Risultati del processo: Aumento di peso.
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6 settimane
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Studio 5
Lasso di tempo: 1 giorno (giorno dell'operazione)
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Risultati sperimentali: Analisi combinata snRNAseq/ATACseq in biopsie miocardiche (5 per gruppo) ottenute durante l'intervento chirurgico.
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1 giorno (giorno dell'operazione)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Gavin J Murphy, BSc, MBChB, FRCS, MD, FRCS CTh, University of Leicester
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Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Altri numeri di identificazione dello studio
- 1086
- 356697 (Altro identificatore: Health Research Authority)
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