Возрастная ремоделирование хроматина как терапевтическая мишень для защиты органов при кардиохирургических вмешательствах (EPI-CARD)
Возрастное ремоделирование хроматина как терапевтическая мишень для защиты органов при кардиохирургических операциях
Люди с множественными хроническими заболеваниями (МХЗ), такими как болезни почек или легких, подвержены более высокому риску развития повреждения органов и снижения качества жизни после операции на сердце. Десятилетия исследований не позволили выявить лекарства или методы лечения, которые могли бы это предотвратить.
Наши исследования показали, что у людей с МХЗ наблюдаются изменения в клетках сердца до операции, которые исследователи называют биологическим старением. Эти изменения в совокупности делают людей с МХЗ более восприимчивыми к повреждению органов после операции на сердце, замедляют восстановление и снижают качество жизни.
Эта исследовательская программа изучит процессы, связывающие МХЗ, изменения в клетках сердца и повреждение органов.
Наши предыдущие исследования позволяют предположить, что МХЗ приводят к инфильтрации белых клеток крови в сердечную мышцу — процессу, называемому воспалительным старением. Это изменяет ДНК в клетках сердца, снижает их насосную функцию и делает их более уязвимыми к повреждениям во время операции.
Мы также показали, что эти изменения зависят от ожирения. Кроме того, мы продемонстрировали, что изменения в других типах клеток сердца с возрастом связаны с повреждением внутренней оболочки кровеносных сосудов, кровотечениями и повреждением почек.
Мы будем использовать существующие клинические данные из предыдущих исследований и молекулярные данные клеток сердца, полученные во время операции, чтобы лучше понять молекулярные изменения, лежащие в основе наших предыдущих наблюдений. Это включает данные предыдущих испытаний лекарств и диетических изменений, направленных на коррекцию изменений клеточной ДНК, вызванных воспалительным старением.
Используя внешние данные, мы проверим, наблюдаются ли аналогичные результаты в других исследованиях. Затем мы выберем наиболее вероятные процессы, лежащие в основе наших наблюдений, и проверим, являются ли эти связи причинно-следственными, с помощью геномного анализа и данных UK Biobank. Наконец, мы применим установленные аналитические методы для выявления потенциальных лекарств, которые могут воздействовать на эти процессы.
Положительные результаты позволят лучше понять повреждение сердца, часто наблюдаемое у людей с МХЗ, а также предложить новые методы лечения для оценки в ходе дальнейших исследований.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Повреждение органов является распространенным явлением после кардиохирургических операций, что способствует избыточной смертности, замедленному восстановлению, прогрессированию ДХЗ, низкому качеству жизни и увеличению использования ресурсов здравоохранения.
У людей с МДХЗ наблюдается повышенная восприимчивость к повреждению органов и его осложнениям. Используя мульти-омиксный подход, мы показали, что МДХЗ связаны с биологическим старением в миокарде человека. Используя snRNAseq, мы показали, что прогрессирование МДХЗ связано с ускорением биологического старения, характеризующегося истощением Т-клеток, нарушенной активацией резидентных макрофагов ткани и повышенной восприимчивостью кардиомиоцитов к метаболическому стрессу.
Генетическая модификация этих процессов изменила восприимчивость к 90-дневной смертности после кардиохирургических операций в UK Biobank. Обращение механизмов биологического старения, включая активацию mTOR, модификацию гистонов, нарушенный аутофагию или клеточное старение, снижает восприимчивость миокарда к ишемически-реперфузионному повреждению у мышей. Эти наблюдения приводят нас к гипотезе, что предоперационное обращение биологического старения может иметь органопротективные эффекты.
Клеточное старение характеризуется изменениями в доступности хроматина, которые определяются взаимодействием гистонов с ДНК. Взаимодействие между гистонами и ДНК в нуклеосоме определяет доступность промоторов, энхансеров и транскрипционных факторов к молекулярной ДНК и, следовательно, экспрессию генов. Обращение возрастных изменений в хроматине предотвращает старение сердца у мышей.
В предварительной работе мы показали, что генетическая модификация, лежащая в основе биологического старения в биопсиях миокарда человека, частично определяется изменениями в доступности хроматина. Мы показали ассоциации между МДХЗ, включая ожирение, генетической модификацией и повреждением органов, затрагивающим сердце, почки и сосудистый эндотелий (кровотечение). Теперь мы предлагаем всесторонне охарактеризовать изменения в доступности хроматина, экспрессии генов, клеточных секретомах и межклеточных взаимодействиях на уровне отдельных клеток, лежащие в основе этих наблюдений.
Это будет первое исследование, использующее интегрированный мульти-омикс для идентификации клеточных фенотипов, связанных с различными стадиями биологического старения. Исследование изучит вклад центрального признака биологического старения — доступности хроматина. Наблюдательные данные из мульти-омиксных snRNAseq и snATACseq будут валидированы на внешних наборах данных, а причинно-следственный эффект доступности хроматина на восприимчивость к повреждению органов будет исследован с помощью вторичных анализов РКИ. Это исследование представляет собой первый анализ на человеке роли ремоделирования хроматина в старении миокарда и восприимчивости к повреждению органов.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Leicester
-
Leicester, Leicester, Соединенное Королевство, LE1 7RH
- University of Leicester
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- Взрослые пациенты, перенесшие кардиохирургическую операцию с использованием аппарата искусственного кровообращения (АИК), включенные в семь клинических исследований в пяти центрах Великобритании.
Критерии исключения:
- Пациенты, не давшие согласие на участие в включенных исследованиях, или участники, не давшие согласия на вторичное использование своих данных и образцов.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
МАРАКАСЫ
Проспективное, одноцентровое обсервационное исследование типа «случай-контроль».
|
Это не интервенционное исследование.
|
|
REDWASH
Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с параллельными группами.
|
Это не интервенционное исследование.
|
|
REVAKI-2
Фаза IIB плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование.
|
Это не интервенционное исследование.
|
|
OB-CARD
Проспективное, одноцентровое исследование типа «случай-контроль».
|
Это не интервенционное исследование.
|
|
COPTIC-2
Ретроспективное, одноцентровое обсервационное когортное исследование.
|
Это не интервенционное исследование.
|
|
VAL-CARD
Одноцентровое, открытое, рандомизированное контролируемое исследование (Фаза 2b).
|
Это не интервенционное исследование.
|
|
ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ЭНЕРГИЯ
Одноцентровое, открытое, параллельное, рандомизированное контролируемое исследование.
|
Это не интервенционное исследование.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Исследование 1
Временное ограничение: 5 лет
|
Для клинических исследований результаты будут ограничены теми, которые измеряются проспективно в отдельных исследованиях. Для данных UK Biobank основным исходом является время до смерти или экстренной повторной госпитализации, требующей пребывания в стационаре на ночь, в течение 365 дней после выписки после крупной операции. |
5 лет
|
|
Исследование 2
Временное ограничение: 5 лет
|
Анализ позволит выявить дифференциально экспрессируемые гены, генные пути и сети в типах клеток по фенотипу.
Данные также позволят выявить различия в доступности промотора по типу клеток и фенотипу
|
5 лет
|
|
Исследование 3
Временное ограничение: 5 лет
|
Эти исследования позволят провести количественную целевую валидацию генов, белков и доступности ДНК по типам клеток и фенотипам в биоптатах миокарда человека, полученных во время операций в перечисленных исследованиях. Мы определим анонимизированные общедоступные внешние источники данных, которые оценивали биологическое старение и инфламейджинг в тканях человека. Мы воспроизведем наш первичный геномный анализ в этом вторичном наборе данных. |
5 лет
|
|
Исследование 4
Временное ограничение: 5 лет
|
Мы оценим влияние генетической модификации ключевых генов и путей, выявленных в Исследованиях 1-3, на смертность и отсутствие госпитализаций в UK Biobank.
|
5 лет
|
|
Исследование 5
Временное ограничение: 48 часов после операции
|
Клинические результаты: Площадь под кривой тропонина от исходного уровня до 48 часов после операции.
|
48 часов после операции
|
|
Исследование 5
Временное ограничение: 72 часа после операции
|
Клинические исходы: Площадь под кривой креатинина от исходного уровня до 72 часов после операции.
|
72 часа после операции
|
|
Исследование 5
Временное ограничение: 6 недель
|
Исходы процесса: Воздействие вальпроата
|
6 недель
|
|
Исследование 5
Временное ограничение: 6 недель
|
Результаты процесса: Калорийность потребления
|
6 недель
|
|
Исследование 5
Временное ограничение: 6 недель
|
Исходы процесса: Набор веса.
|
6 недель
|
|
Исследование 5
Временное ограничение: 1 день (день операции)
|
Экспериментальные результаты: Комбинированный snRNAseq/ATACseq в миокардиальных биоптатах (5 на группу), полученных при операции.
|
1 день (день операции)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Gavin J Murphy, BSc, MBChB, FRCS, MD, FRCS CTh, University of Leicester
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Другие идентификационные номера исследования
- 1086
- 356697 (Другой идентификатор: Health Research Authority)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .