Reorganización de la Cromatina Relacionada con la Edad como Objetivo Terapéutico para la Protección de Órganos en Cirugía Cardíaca (EPI-CARD)

Las lesiones orgánicas son comunes después de la cirugía cardíaca, donde contribuyen a un exceso de mortalidad, una recuperación tardía, la progresión de LTC, una mala calidad de vida y un mayor uso de recursos sanitarios.

Las personas con MLTC demuestran una mayor susceptibilidad a las lesiones orgánicas y sus complicaciones. Utilizando un enfoque multiómico hemos demostrado que las MLTC están asociadas con el envejecimiento biológico en el miocardio humano. Utilizando snRNAseq, hemos demostrado que la progresión de las MLTC está asociada con la aceleración del envejecimiento biológico, caracterizado por el agotamiento de las células T, la activación desregulada de macrófagos residentes en los tejidos y una mayor susceptibilidad de los cardiomiocitos al estrés metabólico.

La modificación genética de estos procesos alteró la susceptibilidad a la mortalidad a los 90 días después de la cirugía cardíaca en el Biobanco del Reino Unido. La reversión de los mecanismos de envejecimiento biológico, incluyendo la activación de mTOR, la modificación de histonas, la autofagia deshabilitada o la senescencia celular, reduce la susceptibilidad del miocardio a la lesión por isquemia-reperfusión en ratones. Estas observaciones nos llevan a plantear la hipótesis de que la reversión del envejecimiento biológico antes de la cirugía puede tener efectos protectores en los órganos.

El envejecimiento celular se caracteriza por cambios en la accesibilidad de la cromatina que están determinados por la interacción de las histonas con el ADN. La interacción entre las histonas y el ADN en el nucleosoma determina la accesibilidad de los promotores, potenciadores y factores de transcripción al ADN molecular y, posteriormente, la expresión génica. La reversión de los cambios relacionados con la edad en la cromatina previene el envejecimiento cardíaco en ratones.

En trabajos preliminares hemos demostrado que la modificación genética subyacente al envejecimiento biológico en biopsias de miocardio humano está determinada en parte por cambios en la accesibilidad de la cromatina. Hemos mostrado asociaciones entre MLTC, incluyendo obesidad, modificación genética y lesión orgánica que afecta al corazón, riñón y endotelio vascular (sangrado). Ahora proponemos caracterizar de manera exhaustiva los cambios en la accesibilidad de la cromatina, la expresión génica, los secretomas celulares y las interacciones célula-célula a resolución de célula única que subyacen a estas observaciones.

Este será el primer estudio que utilice la multiómica integrada para identificar fenotipos celulares asociados con diferentes etapas del envejecimiento biológico. El estudio explorará la contribución de un sello distintivo central del envejecimiento biológico: la accesibilidad de la cromatina. Los datos observacionales de snRNAseq y snATACseq multiómica se validarán en conjuntos de datos externos, y el efecto causal de la accesibilidad de la cromatina en la susceptibilidad a las lesiones orgánicas se explorará utilizando análisis secundarios de ECA. Esta investigación representa un primer análisis en humanos del papel de la remodelación de la cromatina en el envejecimiento miocárdico y la susceptibilidad a las lesiones orgánicas.