Aldersrelateret kromatinomdannelse som et terapeutisk mål for organskydd ved hjerteskirurgi (EPI-CARD)
Alderelateret kromatinomdannelse som terapeutisk mål for organbeskyttelse i hjertekirurgi
Personer med flere langvarige tilstande (MLTC) som nyresygdom eller lungesygdom har en højere risiko for at udvikle organskader og en dårlig livskvalitet efter hjertekirurgi. Årtiers forskning har ikke kunnet identificere lægemidler eller behandlinger, der forhindrer dette.
Vores forskning har vist, at personer med MLTC har forandringer i deres hjerteceller før operation, som forskere omtaler som biologisk aldring. Disse forandringer kombineres for at gøre personer med MLTC mere modtagelige for organskader efter hjertekirurgi, have forsinket genopretning og lavere livskvalitet.
Dette forskningsprogram vil undersøge de processer, der forbinder MLTC, forandringer i hjerteceller og organskader.
Vores tidligere forskning tyder på, at MLTC fører til infiltration af hvide blodceller fra blodet ind i hjertemusklen, en proces kaldet inflammageing. Dette ændrer DNA'et i hjerteceller, reducerer deres pumpfunktion og gør dem mere tilbøjelige til at blive beskadiget af kirurgi.
Vi har også vist, at disse forandringer påvirkes af overvægt. Vi har også vist, at forandringer i andre typer hjerteceller med aldring er forbundet med beskadigelse af blodkarrenes inderside, blødning og skader på nyrerne.
Vi vil bruge eksisterende kliniske data fra tidligere undersøgelser og molekylære data fra hjerteceller opnået under kirurgi for bedre at forstå de molekylære forandringer, der ligger til grund for vores tidligere observationer. Dette inkluderer data fra tidligere forsøg med lægemidler og kostændringer, der havde til formål at modificere de cellulære DNA-forandringer forårsaget af inflammageing.
Ved hjælp af eksterne data vil vi kontrollere, om lignende resultater er tydelige i andre undersøgelser. Vi vil derefter vælge de mest sandsynlige processer, der ligger til grund for vores observationer, og teste, om disse sammenhænge er årsagsbestemte ved hjælp af genomisk analyse og UK Biobank-data. Endelig vil vi bruge etablerede analytiske metoder til at identificere potentielle lægemidler, der kan målrette disse processer.
Positive resultater vil give en bedre forståelse af hjerteskar, der ofte ses hos personer med MLTC, samt nye behandlinger til evaluering i yderligere forskning.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Organskade er almindelig efter hjertekirurgi, hvor den bidrager til overdødelighed, forsinket bedring, progression af LTC, dårlig livskvalitet og øget brug af sundhedsressourcer.
Personer med MLTC viser øget modtagelighed for organskade og dens komplikationer. Ved hjælp af en multi-omics tilgang har vi vist, at MLTC er forbundet med biologisk aldring i menneskeligt myokardium. Ved hjælp af snRNAseq har vi vist, at progression af MLTC er forbundet med acceleration af biologisk aldring, karakteriseret ved T-celle-udmattelse, dysreguleret vævsresident makrofagaktivering og øget modtagelighed af kardiomyocytter for metabolisk stress.
Genetisk modificering af disse processer ændrede modtageligheden for 90-dages dødelighed efter hjertekirurgi i UK Biobank. Vendelse af biologiske aldringsmekanismer inklusive mTOR-aktivering, histonmodifikation, deaktiveret autofagi eller cellesenescens reducerer myokardiets modtagelighed for iskæmi-reperfusionsskade hos mus. Disse observationer leder os til at formode, at pre-kirurgisk vendelse af biologisk aldring kan have organbeskyttende effekter.
Cellealdring er karakteriseret ved ændringer i kromatintilgængelighed, der bestemmes af histon-DNA-interaktion. Interaktionen mellem histoner og DNA i nukleosomet bestemmer tilgængeligheden af promotorer, forstærkere og transkriptionsfaktorer til molekylært DNA og efterfølgende genekspression. Vendelse af aldersrelaterede ændringer i kromatin forhindrer kardial aldring hos mus.
I foreløbigt arbejde har vi vist, at genetisk modificering, der ligger til grund for biologisk aldring i menneskelige myokardbiopsier, delvist bestemmes af ændringer i kromatintilgængelighed. Vi har vist sammenhænge mellem MLTC inklusive fedme, genetisk modificering og organskade, der påvirker hjertet, nyrerne og vaskulær endotel (blødning). Vi foreslår nu at omfattende karakterisere ændringerne i kromatintilgængelighed, genekspression, cellesecretomer og celle-celle-interaktioner ved enkeltcelleopløsning, der ligger til grund for disse observationer.
Dette vil være den første undersøgelse, der bruger integreret multi-omics til at identificere cellulære fenotyper forbundet med forskellige stadier af biologisk aldring. Undersøgelsen vil udforske bidraget fra et centralt kendetegn ved biologisk aldring; kromatintilgængelighed. Observationsdata fra multi-omics snRNAseq og snATACseq vil blive valideret i eksterne datasæt, og den kausale effekt af kromatintilgængelighed på modtagelighed for organskade vil blive udforsket ved hjælp af sekundære analyser af RCT'er. Denne forskning repræsenterer en først-i-menneske analyse af rollen for kromatinremodellering i myokardial aldring og modtagelighed for organskade.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Leicester
-
Leicester, Leicester, Det Forenede Kongerige, LE1 7RH
- University of Leicester
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Voksne patienter, der gennemgår hjertekirurgi med hjerte-lunge-maskine (CPB) indskrevet i syv kliniske undersøgelser i fem britiske centre.
Eksklusionskriterier:
- Patienter, der ikke samtykkede til at deltage i de inkluderede forsøg, eller deltagere, der ikke samtykkede til sekundær forskning af deres data og prøver.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
MARACAS
Prospektiv, enkeltcenter observationsbaseret case-control studie.
|
Dette er ikke en interventionsstudie.
|
|
REDWASH
Et multicenter parallelgrupperandomiseret kontrolleret forsøg.
|
Dette er ikke en interventionsstudie.
|
|
REVAKI-2
Fase IIB placebo-kontrolleret randomiseret klinisk undersøgelse.
|
Dette er ikke en interventionsstudie.
|
|
OB-KORT
Prospektiv, single-center case-kontrolundersøgelse.
|
Dette er ikke en interventionsstudie.
|
|
COPTIC-2
Retrospektivt, enkeltcenter observationskohortestudie.
|
Dette er ikke en interventionsstudie.
|
|
VAL-CARD
Enkeltcenter, ikke-blind, randomiseret kontrolleret undersøgelse (fase 2b).
|
Dette er ikke en interventionsstudie.
|
|
PRE-OP ENERGI
Enkeltcenter, ikke-blind, parallel gruppe, randomiseret kontrolleret undersøgelse.
|
Dette er ikke en interventionsstudie.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Studie 1
Tidsramme: 5 år
|
For kliniske undersøgelser vil resultaterne være begrænset til dem, der måles prospektivt i de enkelte undersøgelser. For UK Biobank-data er det primære resultat tid til død eller akut genindlæggelse, der kræver overnatning inden for 365 dage efter udskrivelse efter større kirurgi. |
5 år
|
|
Studie 2
Tidsramme: 5 år
|
Analysen vil identificere differentielt udtrykte gener, genveje og netværk i celletyper efter fenotype.
Dataene vil også identificere forskelle i promoteradgang efter celletype og fenotype
|
5 år
|
|
Studie 3
Tidsramme: 5 år
|
Disse undersøgelser vil give en kvantitativ, målrettet validering af gener, proteiner og DNA-tilgængelighed efter celletype og fænotype i humane myokardbiopsier, der er indsamlet under operation i de nævnte studier. Vi vil identificere anonymiserede, offentligt tilgængelige eksterne datakilder, der har evalueret biologisk aldring og inflammageing i humane væv. Vi vil gentage vores primære genomikanalyse i dette sekundære datasæt. |
5 år
|
|
Studie 4
Tidsramme: 5 år
|
Vi vil kvantificere virkningerne af genetisk modificering af nøglegener og signalveje identificeret i Studie 1-3 på dødelighed og frihed fra hospitalsindlæggelse i UK Biobank.
|
5 år
|
|
Studie 5
Tidsramme: 48 timer efter operationen
|
Kliniske resultater: Areal under troponinkurven fra baseline til 48 timer efter operation.
|
48 timer efter operationen
|
|
Studie 5
Tidsramme: 72 timer efter operationen
|
Kliniske resultater: Areal under kreatininkurven fra baseline til 72 timer efter operation.
|
72 timer efter operationen
|
|
Studie 5
Tidsramme: 6 uger
|
Procesresultater: Valproat-eksponering
|
6 uger
|
|
Studie 5
Tidsramme: 6 uger
|
Procesresultater: Kalorieindtag
|
6 uger
|
|
Studie 5
Tidsramme: 6 uger
|
Procesresultater: Vægtøgning.
|
6 uger
|
|
Studie 5
Tidsramme: 1 dag (operationsdag)
|
Eksperimentelle resultater: Kombineret snRNAseq/ATACseq i myokardbiopsier (5 per gruppe) indhentet under operation.
|
1 dag (operationsdag)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Gavin J Murphy, BSc, MBChB, FRCS, MD, FRCS CTh, University of Leicester
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Andre undersøgelses-id-numre
- 1086
- 356697 (Anden identifikator: Health Research Authority)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .