Wiekowe przebudowanie chromatyny jako cel terapeutyczny ochrony narządów w chirurgii serca (EPI-CARD)

Uszkodzenie narządów jest powszechne po operacjach kardiochirurgicznych, gdzie przyczynia się do nadmiernej śmiertelności, opóźnionego powrotu do zdrowia, postępu LTC, złej jakości życia oraz zwiększonego wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej.

Osoby z MLTC wykazują zwiększoną podatność na uszkodzenie narządów i jego powikłania. Stosując podejście wieloomiczne, wykazaliśmy, że MLTC są związane z biologicznym starzeniem się ludzkiego mięśnia sercowego. Korzystając z snRNAseq, wykazaliśmy, że postęp MLTC wiąże się z przyspieszeniem biologicznego starzenia, charakteryzującym się wyczerpaniem limfocytów T, zaburzoną aktywacją makrofagów rezydujących w tkankach oraz zwiększoną podatnością kardiomiocytów na stres metaboliczny.

Modyfikacja genetyczna tych procesów zmieniła podatność na 90-dniową śmiertelność po operacji kardiochirurgicznej w UK Biobank. Odwrócenie mechanizmów biologicznego starzenia, w tym aktywacji mTOR, modyfikacji histonów, zaburzonej autofagii lub starzenia się komórek, zmniejsza podatność mięśnia sercowego na uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne u myszy. Te obserwacje prowadzą nas do hipotezy, że przedoperacyjne odwrócenie biologicznego starzenia może mieć działanie ochronne na narządy.

Starzenie się komórek charakteryzuje się zmianami w dostępności chromatyny, które są określane przez interakcję histon-DNA. Interakcja między histonami a DNA w nukleosomie określa dostępność promotorów, enhancerów i czynników transkrypcyjnych do molekularnego DNA, a następnie ekspresję genów. Odwrócenie związanych z wiekiem zmian w chromatynie zapobiega starzeniu się serca u myszy.

W pracy wstępnej wykazaliśmy, że modyfikacja genetyczna leżąca u podstaw biologicznego starzenia w ludzkich biopsjach mięśnia sercowego jest częściowo określona przez zmiany w dostępności chromatyny. Wykazaliśmy związek między MLTC, w tym otyłością, modyfikacją genetyczną i uszkodzeniem narządów dotyczącym serca, nerek i śródbłonka naczyniowego (krwawienie). Proponujemy teraz kompleksową charakterystykę zmian w dostępności chromatyny, ekspresji genów, sekretomach komórkowych i interakcjach międzykomórkowych oraz rozdzielczości pojedynczej komórki, które leżą u podstaw tych obserwacji.

Będzie to pierwsze badanie wykorzystujące zintegrowaną wieloomikę do identyfikacji fenotypów komórkowych związanych z różnymi etapami biologicznego starzenia. Badanie zbada wkład centralnej cechy charakterystycznej biologicznego starzenia: dostępności chromatyny. Dane obserwacyjne z wieloomicznego snRNAseq i snATACseq zostaną zweryfikowane w zewnętrznych zestawach danych, a przyczynowy wpływ dostępności chromatyny na podatność na uszkodzenie narządów zostanie zbadany przy użyciu analiz wtórnych RCT. To badanie stanowi pierwszą analizę u ludzi roli remodelingu chromatyny w starzeniu się mięśnia sercowego i podatności na uszkodzenie narządów.