Chromatinová remodelace související s věkem jako terapeutický cíl pro ochranu orgánů v kardiochirurgii (EPI-CARD)
Věkem podmíněné remodelování chromatinu jako terapeutický cíl pro ochranu orgánů při srdeční operaci
Lidé s více dlouhodobými zdravotními problémy (MLTC), jako je onemocnění ledvin nebo plic, mají vyšší riziko vzniku poškození orgánů a zhoršené kvality života po srdeční operaci. Desetiletí výzkumu nedokázala identifikovat léky nebo léčbu, které by tomu zabránily.
Náš výzkum ukázal, že lidé s MLTC mají před operací změny v srdečních buňkách, které výzkumníci označují jako biologické stárnutí. Tyto změny se kombinují a způsobují, že lidé s MLTC jsou po srdeční operaci náchylnější k poškození orgánů, mají opožděné zotavení a nižší kvalitu života.
Tento výzkumný program bude zkoumat procesy spojující MLTC, změny v srdečních buňkách a poškození orgánů.
Náš předchozí výzkum naznačuje, že MLTC vedou k infiltraci bílých krvinek z krve do srdečního svalu, což je proces zvaný inflammageing (zánětlivé stárnutí). Tento proces mění DNA v srdečních buňkách, snižuje jejich čerpací funkci a zvyšuje pravděpodobnost jejich poškození během operace.
Také jsme ukázali, že tyto změny jsou ovlivněny obezitou. Také jsme ukázali, že změny v jiných typech srdečních buněk související se stárnutím jsou spojeny s poškozením výstelky cév, krvácením a poškozením ledvin.
Využijeme existující klinická data z předchozích studií a molekulární data ze srdečních buněk získaných při operaci, abychom lépe porozuměli molekulárním změnám, které jsou základem našich předchozích pozorování. To zahrnuje data z předchozích studií léků a úprav stravy, které měly za cíl modifikovat buněčné změny DNA způsobené inflammageingem.
Pomocí externích dat zkontrolujeme, zda jsou podobné výsledky patrné i v jiných studiích. Poté vybereme nejpravděpodobnější procesy, které jsou základem našich pozorování, a otestujeme, zda jsou tyto vztahy kauzální, pomocí genomické analýzy a dat z UK Biobank. Nakonec použijeme osvědčené analytické metody k identifikaci potenciálních léků, které by mohly cílit na tyto procesy.
Pozitivní výsledky poskytnou lepší porozumění poškození srdce, které je často pozorováno u lidí s MLTC, a také nové léčebné postupy pro hodnocení v dalších výzkumech.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Poškození orgánů je běžné po kardiochirurgických výkonech, což přispívá k nadměrné úmrtnosti, opožděnému zotavení, progresi dlouhodobých komplikací, špatné kvalitě života a zvýšenému využívání zdravotnických zdrojů.
U osob s vícečetnými dlouhodobými komplikacemi (MLTC) je prokázána zvýšená náchylnost k poškození orgánů a jejich komplikacím. Pomocí multi-omického přístupu jsme ukázali, že MLTC jsou spojeny s biologickým stárnutím v lidském myokardu. Pomocí snRNAseq jsme prokázali, že progrese MLTC je spojena se zrychlením biologického stárnutí, charakterizovaného vyčerpáním T buněk, dysregulovanou aktivací tkáňových rezidentních makrofágů a zvýšenou náchylností kardiomyocytů k metabolickému stresu.
Genetická modifikace těchto procesů změnila náchylnost k 90denní úmrtnosti po kardiochirurgickém výkonu v UK Biobank. Reverze mechanismů biologického stárnutí včetně aktivace mTOR, modifikace histonů, narušené autofagie nebo buněčné senescence snižuje náchylnost myokardu k ischemicko-reperfuznímu poškození u myší. Tato pozorování nás vedou k hypotéze, že presurgická reverze biologického stárnutí může mít orgánově protektivní účinky.
Buněčné stárnutí je charakterizováno změnami v přístupnosti chromatinu, které jsou určovány interakcí histonu s DNA. Interakce mezi histony a DNA v nukleozomu určuje přístupnost promotorů, enhancerů a transkripčních faktorů k molekulární DNA a následně genovou expresi. Reverze změn chromatinu souvisejících se stárnutím zabraňuje srdečnímu stárnutí u myší.
V předběžné práci jsme ukázali, že genetická modifikace podmiňující biologické stárnutí v lidských biopsiích myokardu je částečně určena změnami v přístupnosti chromatinu. Prokázali jsme asociace mezi MLTC včetně obezity, genetickou modifikací a poškozením orgánů postihujících srdce, ledviny a vaskulární endotel (krvácení). Nyní navrhujeme komplexně charakterizovat změny v přístupnosti chromatinu, genové expresi, buněčných sekretomech a buněčných interakcích na úrovni jednotlivých buněk, které jsou základem těchto pozorování.
Toto bude první studie využívající integrovanou multi-omiku k identifikaci buněčných fenotypů spojených s různými stadii biologického stárnutí. Studie prozkoumá přínos centrálního znaku biologického stárnutí; přístupnosti chromatinu. Pozorovací data z multi-omických snRNAseq a snATACseq budou validována v externích datasetech a kauzální efekt přístupnosti chromatinu na náchylnost k poškození orgánů bude prozkoumán pomocí sekundárních analýz RCT. Tento výzkum představuje první analýzu u lidí o roli remodelace chromatinu v myokardiálním stárnutí a náchylnosti k poškození orgánů.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Leicester
-
Leicester, Leicester, Spojené království, LE1 7RH
- University of Leicester
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Inkluzní kritéria:
- Dospělí pacienti podstupující srdeční operaci s mimotělním oběhem (CPB) zařazení do sedmi klinických studií v pěti britských centrech.
Vylučovací kritéria:
- Pacienti, kteří neudělili souhlas s účastí v zařazených studiích, nebo účastníci, kteří neudělili souhlas se sekundárním výzkumem svých dat a vzorků.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
MARACAS
Prospektivní, jednocentrová observační studie případů a kontrol.
|
Toto není intervenční studie.
|
|
ČERVENÉ MÝTÍ
Multicentrická paralelní skupinová randomizovaná kontrolovaná studie.
|
Toto není intervenční studie.
|
|
REVAKI-2
Fáze IIB placebem kontrolovaná randomizovaná klinická studie.
|
Toto není intervenční studie.
|
|
OB-KARTA
Prospektivní, jednocentrová studie případů a kontrol.
|
Toto není intervenční studie.
|
|
COPTIC-2
Retrospektivní, jednocentrová observační kohortová studie.
|
Toto není intervenční studie.
|
|
VAL-CARD
Jednocentrická, nezaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie (fáze 2b).
|
Toto není intervenční studie.
|
|
ENERGIE PŘED OPERACÍ
Jednocentrická, nezaslepená, paralelní skupinová, randomizovaná kontrolovaná studie.
|
Toto není intervenční studie.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Studie 1
Časové okno: 5 let
|
Pro klinické studie budou výsledky omezeny na ty, které byly měřeny prospektivně v jednotlivých studiích. Pro data UK Biobank je primárním výsledkem doba do úmrtí nebo neodkladné rehospitalizace vyžadující noční hospitalizaci do 365 dnů po propuštění po velké operaci. |
5 let
|
|
Studie 2
Časové okno: 5 let
|
Analýza identifikuje diferencovaně exprimované geny, genové dráhy a sítě v buněčných typech podle fenotypu.
Data také identifikují rozdíly v přístupnosti promotorů podle buněčného typu a fenotypu
|
5 let
|
|
Studie 3
Časové okno: 5 let
|
Tyto studie poskytnou kvantitativní cílenou validaci genů, proteinů a dostupnosti DNA podle buněčného typu a fenotypu v lidských myokardiálních biopsiích získaných během operací v uvedených studiích. Identifikujeme anonymizované veřejně dostupné externí zdroje dat, které vyhodnocovaly biologické stárnutí a inflammageing v lidských tkáních. Naše primární genomické analýzy zopakujeme v tomto sekundárním datovém souboru. |
5 let
|
|
Studie 4
Časové okno: 5 let
|
Budeme kvantifikovat účinky genetické modifikace klíčových genů a drah identifikovaných ve studiích 1–3 na mortalitu a na dobu bez hospitalizace v UK Biobank.
|
5 let
|
|
Studie 5
Časové okno: 48 hodin po operaci
|
Klinické výsledky: Plocha pod křivkou troponinu od výchozího stavu do 48 hodin po operaci.
|
48 hodin po operaci
|
|
Studie 5
Časové okno: 72 hodin po operaci
|
Klinické výsledky: Plocha pod křivkou kreatininu od výchozí hodnoty do 72 hodin po operaci.
|
72 hodin po operaci
|
|
Studie 5
Časové okno: 6 týdnů
|
Výsledky procesu: Expozice valproátem
|
6 týdnů
|
|
Studie 5
Časové okno: 6 týdnů
|
Výsledky procesu: Kalorický příjem
|
6 týdnů
|
|
Studie 5
Časové okno: 6 týdnů
|
Výsledky procesu: Přírůstek hmotnosti.
|
6 týdnů
|
|
Studie 5
Časové okno: 1 den (den operace)
|
Experimentální výsledky: Kombinované snRNAseq/ATACseq v myokardiálních biopsiích (5 na skupinu) získaných při operaci.
|
1 den (den operace)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Gavin J Murphy, BSc, MBChB, FRCS, MD, FRCS CTh, University of Leicester
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další identifikační čísla studie
- 1086
- 356697 (Jiný identifikátor: Health Research Authority)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .