Aldersrelatert kromatinremodellering som terapeutisk mål for organskydd ved hjertekirurgi (EPI-CARD)

Organskade er vanlig etter hjertekirurgi, der det bidrar til overdødelighet, forsinket bedring, progresjon av LTC, dårlig livskvalitet og økt bruk av helseressurser.

Personer med MLTC viser økt mottakelighet for organskade og dens komplikasjoner. Ved å bruke en multi-omics-tilnærming har vi vist at MLTC er assosiert med biologisk aldring i menneskelig hjertemuskel. Ved å bruke snRNAseq har vi vist at progresjon av MLTC er assosiert med akselerasjon av biologisk aldring, karakterisert ved T-celleutmattelse, dysregulert vevsbosatt makrofagaktivering og økt mottakelighet av hjertemuskelceller for metabolisk stress.

Genetisk modifikasjon av disse prosessene endret mottakeligheten for 90-dagers dødelighet etter hjertekirurgi i UK Biobank. Reversering av biologiske aldringsmekanismer inkludert mTOR-aktivering, histonmodifikasjon, deaktivert autofagi eller cellesenescens reduserer hjertemusklens mottakelighet for iskemi-reperfusjonsskade hos mus. Disse observasjonene fører til at vi formoder at reversering av biologisk aldring før kirurgi kan ha organbeskyttende effekter.

Cellulær aldring er karakterisert ved endringer i kromatintilgjengelighet som bestemmes av histon-DNA-interaksjon. Interaksjonen mellom histoner og DNA i nukleosomet bestemmer tilgjengeligheten til promotorer, forsterkere og transkripsjonsfaktorer til molekylært DNA og dermed genuttrykk. Reversering av aldersrelaterte endringer i kromatin forhindrer hjertealdring hos mus.

I foreløpig arbeid har vi vist at genetisk modifikasjon som ligger til grunn for biologisk aldring i menneskelige hjertemuskelbiopsier delvis bestemmes av endringer i kromatintilgjengelighet. Vi har vist assosiasjoner mellom MLTC inkludert fedme, genetisk modifikasjon og organskade som påvirker hjertet, nyrene og vaskulær endotel (blødning). Vi foreslår nå å omfattende karakterisere endringene i kromatintilgjengelighet, genuttrykk, cellesecretomer og celle-celle-interaksjoner med enkeltcelleoppløsning som ligger til grunn for disse observasjonene.

Dette vil være den første studien som bruker integrert multi-omics for å identifisere cellulære fenotyper assosiert med forskjellige stadier av biologisk aldring. Studien vil utforske bidraget fra et sentralt kjennetegn ved biologisk aldring; kromatintilgjengelighet. Observasjonsdata fra multi-omics snRNAseq og snATACseq vil bli validert i eksterne datasett, og årsakseffekten av kromatintilgjengelighet for mottakelighet for organskade vil bli utforsket ved bruk av sekundæranalyser av RCT-er. Denne forskningen representerer en første-inntil-mann-analyse av rollen til kromatinremodellering i hjertemuskelaldring og mottakelighet for organskade.