심장 수술 시 장기 보호를 위한 치료 표적으로서의 연령 관련 염색질 재구성 (EPI-CARD)

심장 수술 후 장기 손상은 흔히 발생하며, 이는 과도한 사망률, 회복 지연, 만성질환의 진행, 삶의 질 저하, 그리고 의료 자원 사용 증가에 기여합니다.

다중 만성질환(MLTC)을 가진 사람들은 장기 손상과 그 합병증에 대한 취약성이 증가합니다. 다중 오믹스 접근법을 사용하여, 우리는 MLTC가 인간 심근에서의 생물학적 노화와 연관되어 있음을 보여주었습니다. snRNAseq을 사용하여, 우리는 MLTC의 진행이 T 세포 고갈, 조절되지 않은 조직 거주 대식세포 활성화, 그리고 대사 스트레스에 대한 심근세포의 취약성 증가로 특징지어지는 생물학적 노화의 가속과 연관되어 있음을 보여주었습니다.

이러한 과정의 유전적 변형은 영국 바이오뱅크에서 심장 수술 후 90일 사망률에 대한 취약성을 변화시켰습니다. mTOR 활성화, 히스톤 변형, 자가포식 기능 장애, 또는 세포 노화를 포함한 생물학적 노화 기전의 역전은 마우스에서 허혈 재관류 손상에 대한 심근의 취약성을 감소시킵니다. 이러한 관찰은 우리로 하여금 수술 전 생물학적 노화의 역전이 장기 보호 효과를 가질 수 있다는 가설을 세우게 합니다.

세포 노화는 히스톤 DNA 상호작용에 의해 결정되는 염색질 접근성의 변화로 특징지어집니다. 뉴클레오솜 내 히스톤과 DNA 사이의 상호작용은 프로모터, 인핸서, 그리고 전사 인자가 분자 DNA 및 이후 유전자 발현에 접근할 수 있는 정도를 결정합니다. 염색질에서 연령 관련 변화의 역전은 마우스에서 심장 노화를 예방합니다.

예비 연구에서, 우리는 인간 심근 생검에서의 생물학적 노화를 기반으로 한 유전적 변형이 부분적으로 염색질 접근성의 변화에 의해 결정됨을 보여주었습니다. 우리는 비만, 유전적 변형, 그리고 심장, 신장 및 혈관 내피(출혈)에 영향을 미치는 장기 손상을 포함한 MLTC 사이의 연관성을 보여주었습니다. 우리는 이제 이러한 관찰을 뒷받침하는 염색질 접근성, 유전자 발현, 세포 분비체 및 세포-세포 상호작용과 단일 세포 해상도의 변화를 포괄적으로 특성화할 것을 제안합니다.

이것은 생물학적 노화의 다른 단계와 연관된 세포 표현형을 식별하기 위해 통합 다중 오믹스를 사용하는 첫 번째 연구가 될 것입니다. 이 연구는 생물학적 노화의 중심적 특징인 염색질 접근성의 기여를 탐구할 것입니다. 다중 오믹스 snRNAseq 및 snATACseq의 관찰 데이터는 외부 데이터셋에서 검증될 것이며, 장기 손상에 대한 취약성의 염색질 접근성의 인과 효과는 무작위 대조 시험(RCT)의 이차 분석을 사용하여 탐구될 것입니다. 이 연구는 심근 노화와 장기 손상에 대한 취약성에서 염색질 재구성의 역할에 대한 인간 대상 첫 번째 분석을 나타냅니다.