Chromatin-Remodellierung im Alter als therapeutisches Ziel für den Organprotektion in der Herzchirurgie (EPI-CARD)
Altersbedingte Chromatin-Remodellierung als therapeutisches Ziel für Organschutz in der Herzchirurgie
Personen mit mehreren langfristigen Erkrankungen (MLTC) wie Nierenerkrankungen oder Lungenerkrankungen haben ein höheres Risiko, nach einer Herzoperation Organschäden zu entwickeln und eine schlechtere Lebensqualität zu erleiden. Jahrzehntelange Forschung konnte keine Medikamente oder Behandlungen identifizieren, die dies verhindern.
Unsere Forschung hat gezeigt, dass Menschen mit MLTC bereits vor der Operation Veränderungen in ihren Herzzellen aufweisen, die von Forschern als biologisches Altern bezeichnet werden. Diese Veränderungen führen dazu, dass Menschen mit MLTC nach einer Herzoperation anfälliger für Organschäden sind, eine verzögerte Genesung haben und eine geringere Lebensqualität aufweisen.
Dieses Forschungsprogramm wird die Prozesse untersuchen, die MLTC, Veränderungen in Herzzellen und Organschäden miteinander verbinden.
Unsere frühere Forschung legt nahe, dass MLTC zum Eindringen weißer Blutkörperchen aus dem Blut in den Herzmuskel führen, ein Prozess, der als Inflammaging bezeichnet wird. Dies verändert die DNA in Herzzellen, verringert ihre Pumpfunktion und macht sie anfälliger für Schäden durch die Operation.
Wir haben auch gezeigt, dass diese Veränderungen durch Fettleibigkeit beeinflusst werden. Wir haben auch gezeigt, dass Veränderungen in anderen Arten von Herzzellen mit dem Altern mit Schäden an der Gefäßinnenhaut, Blutungen und Nierenschäden verbunden sind.
Wir werden bestehende klinische Daten aus früheren Studien und molekulare Daten von Herzzellen, die während der Operation gewonnen wurden, nutzen, um die molekularen Veränderungen zu verstehen, die unseren früheren Beobachtungen zugrunde liegen. Dazu gehören Daten aus früheren Studien zu Medikamenten und Ernährungsumstellungen, die darauf abzielten, die durch Inflammaging verursachten zellulären DNA-Veränderungen zu modifizieren.
Mithilfe externer Daten werden wir prüfen, ob ähnliche Ergebnisse in anderen Studien erkennbar sind. Wir werden dann die wahrscheinlichsten Prozesse auswählen, die unseren Beobachtungen zugrunde liegen, und mithilfe genomischer Analysen und der UK Biobank-Daten testen, ob diese Zusammenhänge kausal sind. Schließlich werden wir etablierte Analyseverfahren verwenden, um potenzielle Medikamente zu identifizieren, die diese Prozesse beeinflussen könnten.
Positive Ergebnisse werden ein besseres Verständnis der Herzschäden liefern, die häufig bei Menschen mit MLTC beobachtet werden, sowie neue Behandlungsansätze für die Bewertung in weiteren Forschungsarbeiten.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Organschäden sind nach Herzoperationen häufig und tragen zu erhöhter Sterblichkeit, verzögerter Genesung, Fortschreiten von LTC, schlechter Lebensqualität und erhöhtem Einsatz von Gesundheitsressourcen bei.
Menschen mit MLTC zeigen eine erhöhte Anfälligkeit für Organschäden und deren Komplikationen. Mit einem Multi-Omics-Ansatz haben wir gezeigt, dass MLTC mit biologischem Altern im menschlichen Myokard assoziiert sind. Durch snRNAseq haben wir gezeigt, dass das Fortschreiten von MLTC mit einer Beschleunigung des biologischen Alterns einhergeht, gekennzeichnet durch T-Zell-Erschöpfung, dysregulierte Aktivierung gewebsständiger Makrophagen und erhöhte Anfälligkeit von Kardiomyozyten für metabolischen Stress.
Genetische Modifikation dieser Prozesse veränderte die Anfälligkeit für 90-Tage-Sterblichkeit nach Herzoperationen in der UK Biobank. Die Umkehrung von Mechanismen des biologischen Alterns, einschließlich mTOR-Aktivierung, Histonmodifikation, gestörter Autophagie oder Zellalterung, verringert die Anfälligkeit des Myokards für Ischämie-Reperfusionsschäden bei Mäusen. Diese Beobachtungen führen zu der Hypothese, dass eine präoperative Umkehrung des biologischen Alterns organschützende Effekte haben könnte.
Zelluläres Altern ist durch Veränderungen der Chromatinzugänglichkeit gekennzeichnet, die durch Histon-DNA-Interaktion bestimmt werden. Die Interaktion zwischen Histonen und DNA im Nukleosom bestimmt die Zugänglichkeit von Promotoren, Enhancern und Transkriptionsfaktoren für die molekulare DNA und folglich die Genexpression. Die Umkehrung altersbedingter Veränderungen im Chromatin verhindert kardiales Altern bei Mäusen.
In vorläufigen Arbeiten haben wir gezeigt, dass die genetische Modifikation, die dem biologischen Altern in menschlichen Myokardbiopsien zugrunde liegt, teilweise durch Veränderungen der Chromatinzugänglichkeit bestimmt wird. Wir haben Assoziationen zwischen MLTC, einschließlich Fettleibigkeit, genetischer Modifikation und Organschäden, die Herz, Niere und Gefäßendothel (Blutungen) betreffen, gezeigt. Wir schlagen nun vor, die Veränderungen in Chromatinzugänglichkeit, Genexpression, Zellsekretomen und Zell-Zell-Interaktionen in Einzelzellauflösung, die diesen Beobachtungen zugrunde liegen, umfassend zu charakterisieren.
Dies wird die erste Studie sein, die integrierte Multi-Omics verwendet, um zelluläre Phänotypen zu identifizieren, die mit verschiedenen Stadien des biologischen Alterns assoziiert sind. Die Studie wird den Beitrag eines zentralen Kennzeichens des biologischen Alterns untersuchen: Chromatinzugänglichkeit. Beobachtungsdaten aus Multi-Omics snRNAseq und snATACseq werden in externen Datensätzen validiert, und die kausale Wirkung der Chromatinzugänglichkeit auf die Anfälligkeit für Organschäden wird durch Sekundäranalysen von RCTs untersucht. Diese Forschung repräsentiert eine erstmalige Analyse der Rolle des Chromatin-Remodellings bei Myokardalterung und Anfälligkeit für Organschäden beim Menschen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Leicester
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Leicester, Leicester, Vereinigtes Königreich, LE1 7RH
- University of Leicester
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Erwachsene Patienten, die sich einer Herzoperation mit Herz-Lungen-Maschine (HLM) unterziehen und in sieben klinischen Studien in fünf britischen Zentren eingeschrieben wurden.
Ausschlusskriterien:
- Patienten, die nicht in die Teilnahme an den eingeschlossenen Studien eingewilligt haben, oder Teilnehmer, die nicht in die Sekundärforschung ihrer Daten und Proben eingewilligt haben.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
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MARACAS
Prospektive, monozentrische, beobachtende Fall-Kontroll-Studie.
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Dies ist keine Interventionsstudie.
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REDWASH
Eine multizentrische Parallelgruppen-randomisierte kontrollierte Studie.
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Dies ist keine Interventionsstudie.
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REVAKI-2
Phase-IIB-Placebo-kontrollierte randomisierte klinische Studie.
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Dies ist keine Interventionsstudie.
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OB-CARD
Prospektive, monozentrische Fall-Kontroll-Studie.
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Dies ist keine Interventionsstudie.
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COPTIC-2
Retrospektive, monozentrische Beobachtungs-Kohortenstudie.
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Dies ist keine Interventionsstudie.
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VAL-CARD
Einzelzentren-, unverblindete, randomisierte kontrollierte Studie (Phase 2b).
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Dies ist keine Interventionsstudie.
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PRÄOPERATIVE ENERGIE
Single-center, unverblindete, parallele Gruppen, randomisierte kontrollierte Studie.
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Dies ist keine Interventionsstudie.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Studie 1
Zeitfenster: 5 Jahre
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Für die klinischen Studien werden die Endpunkte auf diejenigen beschränkt, die prospektiv in den einzelnen Studien gemessen wurden. Für die UK Biobank-Daten ist der primäre Endpunkt die Zeit bis zum Tod oder zur Notfall-Wiederaufnahme, die innerhalb von 365 Tagen nach der Entlassung nach einer größeren Operation eine Übernachtung erfordert. |
5 Jahre
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Studie 2
Zeitfenster: 5 Jahre
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Die Analyse wird differentiell exprimierte Gene, Genwege und Netzwerke in Zelltypen nach Phänotyp identifizieren.
Die Daten werden auch Unterschiede in der Promotorzugänglichkeit nach Zelltyp und Phänotyp identifizieren.
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5 Jahre
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Studie 3
Zeitfenster: 5 Jahre
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Diese Studien werden eine quantitative, zielgerichtete Validierung von Genen, Proteinen und DNA-Zugänglichkeit nach Zelltyp und Phänotyp in menschlichen Myokardbiopsien liefern, die bei Operationen in den aufgeführten Studien gewonnen wurden. Wir werden anonymisierte, öffentlich zugängliche externe Datenquellen identifizieren, die biologisches Altern und Inflammaging in menschlichen Geweben bewertet haben. Wir werden unsere primäre Genomanalyse in diesem sekundären Datensatz duplizieren. |
5 Jahre
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Studie 4
Zeitfenster: 5 Jahre
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Wir werden die Auswirkungen der genetischen Modifikation von Schlüsselgenen und Signalwegen, die in den Studien 1-3 identifiziert wurden, auf die Mortalität und die Vermeidung von Krankenhausaufenthalten in der UK Biobank quantifizieren.
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5 Jahre
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Studie 5
Zeitfenster: 48 Stunden nach der Operation
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Klinische Endpunkte: Fläche unter der Troponinkurve von der Baseline bis 48 Stunden nach der Operation.
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48 Stunden nach der Operation
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Studie 5
Zeitfenster: 72 Stunden postoperativ
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Klinische Ergebnisse: Fläche unter der Kreatininkurve vom Ausgangswert bis 72 Stunden nach der Operation.
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72 Stunden postoperativ
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Studie 5
Zeitfenster: 6 Wochen
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Prozessergebnisse: Valproat-Exposition
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6 Wochen
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Studie 5
Zeitfenster: 6 Wochen
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Prozessergebnisse: Kalorienaufnahme
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6 Wochen
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Studie 5
Zeitfenster: 6 Wochen
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Prozessergebnisse: Gewichtszunahme.
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6 Wochen
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Studie 5
Zeitfenster: 1 Tag (Operationstag)
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Experimentelle Ergebnisse: Kombinierte snRNAseq/ATACseq in Myokardbiopsien (5 pro Gruppe), die während der Operation entnommen wurden.
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1 Tag (Operationstag)
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Gavin J Murphy, BSc, MBChB, FRCS, MD, FRCS CTh, University of Leicester
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Andere Studien-ID-Nummern
- 1086
- 356697 (Andere Kennung: Health Research Authority)
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