Ikään Liittyvä Kromatiiniuudelleenjärjestely Organisuojan Terapeuttisena Kohteena Sydänkirurgiassa (EPI-CARD)
Ikään liittyvä kromatiinien uudelleenjärjestely terapeuttisena kohteena elinten suojelemiseksi sydänleikkauksissa
Ihmiset, joilla on useita pitkäaikaisia sairauksia (MLTC), kuten munuaissairaus tai keuhkosairaus, ovat suuremmassa riskissä kehittyä elinvaurioita ja heikompaa elämänlaatua sydänleikkauksen jälkeen. Vuosikymmenten tutkimukset eivät ole onnistuneet tunnistamaan lääkkeitä tai hoitoja, jotka estäisivät tämän.
Tutkimuksemme on osoittanut, että MLTC-potilailla on sydänsoluissa ennen leikkausta muutoksia, joita tutkijat kutsuvat biologiseksi vanhenemiseksi. Nämä muutokset yhdistyvät ja tekevät MLTC-potilaista alttiimpia elinvaurioille sydänleikkauksen jälkeen, hidastavat toipumista ja heikentävät elämänlaatua.
Tämä tutkimusohjelma selvittää prosesseja, jotka yhdistävät MLTC:n, sydänsolujen muutokset ja elinvauriot.
Aiempi tutkimuksemme viittaa siihen, että MLTC johtaa valkosolujen tunkeutumiseen verestä sydänlihakseen, prosessiin nimeltä inflammageing. Tämä muuttaa sydänsolujen DNA:ta, heikentää niiden pumppauskykyä ja tekee niistä alttiimpia leikkausvaurioille.
Olemme myös osoittaneet, että nämä muutokset vaikuttavat liikalihavuudesta. Olemme myös osoittaneet, että muut muiden sydänsolutyyppien ikääntymiseen liittyvät muutokset liittyvät verisuonten pintakerroksen vaurioihin, verenvuotoihin ja munuaisten vaurioihin.
Käytämme olemassa olevaa kliinistä dataa aiemmista tutkimuksista ja molekyylidataa leikkauksessa saatavista sydänsoluista ymmärtääksemme paremmin aiempiin havaintoihimme liittyviä molekyylisiä muutoksia. Tämä sisältää dataa aiemmista lääke- ja ravitsemusmuutostutkimuksista, joiden tavoitteena oli muokata inflammageingin aiheuttamia solun DNA-muutoksia.
Käyttämällä ulkoista dataa tarkistamme, ovatko samanlaiset tulkset näkyvissä muissa tutkimuksissa. Valitsemme sitten todennäköisimmät havaintojemme taustalla olevat prosessit ja testaamme genomianalyysin ja UK Biobank -datan avulla, ovatko nämä suhteet syy-seuraussuhteita. Lopuksi käytämme vakiintuneita analyysimenetelmiä tunnistaaksemme mahdollisia lääkkeitä, jotka voisivat kohdistua näihin prosesseihin.
Positiiviset tulokset tarjoavat paremman ymmärryksen MLTC-potilailla usein nähtävistä sydänvaurioista sekä uusia hoitomuotoja arvioitavaksi jatkotutkimuksia varten.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Elimen vaurio on yleinen sydänleikkauksen jälkeen, ja se lisää liiallista kuolleisuutta, hidastaa toipumista, edistää pitkäaikaissairauksien etenemistä, heikentää elämänlaatua ja lisää terveydenhuollon resurssien käyttöä.
Ihmiset, joilla on monisairausoireyhtymä (MLTC), osoittavat lisääntynyttä alttiutta elimen vaurioille ja niiden komplikaatioille. Monioottisen lähestymistavan avulla olemme osoittaneet, että MLTC liittyy biologiseen ikääntymiseen ihmisen sydänlihaksessa. Yksittäissolu-RNA-sekvensoinnin (snRNAseq) avulla olemme osoittaneet, että MLTC:n eteneminen liittyy biologisen ikääntymisen kiihtymiseen, jolle on ominaista T-solujen uupuminen, kudoksessa oleskelevien makrofagien säätelyn häiriö ja lisääntynyt sydänlihassolujen alttius aineenvaihdunnan stressille.
Näiden prosessien geneettinen muokkaus muutti alttiutta 90 päivän kuolleisuudelle sydänleikkauksen jälkeen UK Biobank -aineistossa. Biologisen ikääntymisen mekanismien käänteinen muutos, mukaan lukien mTOR:n aktivaatio, histonimodifikaatio, autofagian häiriintyminen tai solun ikääntyminen, vähentää sydänlihaksen alttiutta iskemia-reperfuusiovauriolle hiirillä. Nämä havainnot johtavat meidät hypoteesiin, että biologisen ikääntymisen käänteinen muutos ennen leikkausta saattaisi suojata elimiä.
Soluikääntymistä luonnehtivat kromatiinin saatavuuden muutokset, jotka määräytyvät histonin ja DNA:n vuorovaikutuksesta. Histonien ja DNA:n vuorovaikutus nukleosomissa määrää promotorien, vahvistimien ja transkriptiotekijöiden saatavuuden molekyyli-DNA:lle ja siten geenien ilmentymisen. Ikään liittyvien kromatiinin muutosten käänteinen muutos estää sydänlihaksen ikääntymistä hiirillä.
Alustavassa työssä olemme osoittaneet, että biologisen ikääntymisen taustalla oleva geneettinen muokkaus ihmisen sydänlihasbiopsioissa määräytyy osittain kromatiinin saatavuuden muutosten perusteella. Olemme osoittaneet yhteyksiä MLTC:n, mukaan lukien lihavuuden, geneettisen muokkauksen ja sydäntä, munuaista ja verisuonien endoteelia (verenvuoto) koskevan elimen vaurion välillä. Nyt ehdotamme, että kuvataan kattavasti näiden havaintojen taustalla olevat kromatiinin saatavuuden, geenien ilmentymisen, solujen sekretomien ja solujen välisten vuorovaikutusten muutokset yksittäissolun resoluutiolla.
Tämä on ensimmäinen tutkimus, joka käyttää integroitua monioottista lähestymistapaa tunnistaakseen biologisen ikääntymisen eri vaiheisiin liittyviä solufenotyyppejä. Tutkimus selvittää keskeisen biologisen ikääntymisen piirteen; kromatiinin saatavuuden, merkitystä. Monioottisen snRNAseq- ja snATACseq-aineiston havainnolliset tiedot vahvistetaan ulkopuolisissa aineistoissa, ja kromatiinin saatavuuden kausaalivaikutusta elimen vaurioalttiuteen tutkitaan satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten (RCT) sekundäärianalyysien avulla. Tämä tutkimus edustaa ensimmäistä ihmisanalyysiä kromatiinin uudelleenmuovautumisen roolista sydänlihaksen ikääntymisessä ja elimen vaurioalttiudessa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Leicester
-
Leicester, Leicester, Yhdistynyt kuningaskunta, LE1 7RH
- University of Leicester
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Aikuispotilaat, jotka ovat sydänleikkauksessa sydän-keuhkokoneen (CPB) kanssa, jotka on rekrytoitu seitsemään kliiniseen tutkimukseen viidessä Ison-Britannian keskuksessa.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, jotka eivät suostuneet osallistumaan sisällytettyihin tutkimuksiin, tai osallistujat, jotka eivät suostuneet heidän tietojensa ja näytteidensä toissijaiseen tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
MARACAS
Prospektiivinen, yksittäiskeskuksinen havainnollinen tapaus-verrokkitutkimus.
|
Tämä ei ole interventiotutkimus.
|
|
REDWASH
Monikeskuksinen rinnakkaisryhmä satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.
|
Tämä ei ole interventiotutkimus.
|
|
REVAKI-2
IIB-vaiheen lumelääkkeellä kontrolloitu satunnaistettu kliininen tutkimus.
|
Tämä ei ole interventiotutkimus.
|
|
OB-KORTTI
Prospektiivinen, yksikeskustutkimus, tapauskontrollitutkimus.
|
Tämä ei ole interventiotutkimus.
|
|
COPTIC-2
Retrospektiivinen, yksikeskuksinen havainnointikohorttitutkimus.
|
Tämä ei ole interventiotutkimus.
|
|
VAL-CARD
Yksittäiskeskuksinen, avoin, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (vaihe 2b).
|
Tämä ei ole interventiotutkimus.
|
|
PRE-OP-ENERGIA
Yksittäiskeskuksinen, avoin, rinnakkaisryhmittäinen, satunnaistettu kontrolloitu koe.
|
Tämä ei ole interventiotutkimus.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tutkimus 1
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Kliinisissa tutkimuksissa tulokset rajoitetaan niihin, joita on mitattu prospektiivisesti yksittäisissä tutkimuksissa. UK Biobank -aineistossa ensisijainen lopputulos on aika kuolemaan tai kiireelliseen uudelleensairaalahoitoon, joka edellyttää yöpymistä suuren leikkauksen jälkeisen kotiuttamisen jälkeen 365 päivän sisällä. |
5 vuotta
|
|
Tutkimus 2
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Analyysi tunnistaa eri tavoin ilmentyviä geenejä, geenireittejä ja verkostoja solutyypeissä fenotyypin mukaan.
Data tunnistaa myös eroja promoottorin saavutettavuudessa solutyypin ja fenotyypin mukaan
|
5 vuotta
|
|
Tutkimus 3
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Nämä tutkimukset tarjoavat kvantitatiivista kohdennettua validaatiota geeneille, proteiineille ja DNA-saavutettavuudelle solutyypin ja fenotyypin mukaan ihmisen sydänlihasbiopsioissa, jotka on otettu kirurgiassa mainituissa tutkimuksissa. Tunnistamme nimettömät julkisesti saatavilla olevat ulkoiset tietolähteet, jotka ovat arvioineet biologista ikääntymistä ja inflammageingiä ihmisen kudoksissa. Toistamme ensisijaisen genomianalyysimme tässä toissijaisessa aineistossa. |
5 vuotta
|
|
Tutkimus 4
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Kvantifioimme geneettisesti muokattujen keskeisten geenien ja Studies 1-3:ssa tunnistettujen reittien vaikutukset kuolleisuuteen ja sairaalahoitoa vailla olemiseen UK Biobankissa.
|
5 vuotta
|
|
Tutkimus 5
Aikaikkuna: 48 tuntia leikkauksen jälkeen
|
Kliiniset lopputulokset: Troponinikäyrän pinta-ala lähtöarvosta 48 tuntiin leikkauksen jälkeen.
|
48 tuntia leikkauksen jälkeen
|
|
Tutkimus 5
Aikaikkuna: 72 tuntia leikkauksen jälkeen
|
Kliiniset tulokset: Alue kreatiinikäyrän alla perustasosta 72 tuntia leikkauksen jälkeen.
|
72 tuntia leikkauksen jälkeen
|
|
Tutkimus 5
Aikaikkuna: 6 viikkoa
|
Prosessitulokset: Valproaatin altistuminen
|
6 viikkoa
|
|
Tutkimus 5
Aikaikkuna: 6 viikkoa
|
Prosessin tulokset: Kalorisaanti
|
6 viikkoa
|
|
Tutkimus 5
Aikaikkuna: 6 viikkoa
|
Prosessitulokset: Painonnousu.
|
6 viikkoa
|
|
Tutkimus 5
Aikaikkuna: 1 päivä (leikkauspäivä)
|
Kokeelliset tulokset: Yhdistetty snRNAseq/ATACseq sydänlihasbiopsioista (5 per ryhmä), jotka saatiin leikkauksen yhteydessä.
|
1 päivä (leikkauspäivä)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Gavin J Murphy, BSc, MBChB, FRCS, MD, FRCS CTh, University of Leicester
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muut tutkimustunnusnumerot
- 1086
- 356697 (Muu tunniste: Health Research Authority)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .