Remodelação da Cromatina Relacionada com a Idade como Alvo Terapêutico para Proteção de Órgãos em Cirurgia Cardíaca (EPI-CARD)
Remodelação da Cromatina Relacionada com a Idade como Alvo Terapêutico para a Proteção de Órgãos em Cirurgia Cardíaca
As pessoas que têm múltiplas condições de longo prazo (MCLP), como doença renal ou doença pulmonar, têm um risco maior de desenvolver danos nos órgãos e uma qualidade de vida reduzida após cirurgia cardíaca. Décadas de investigação não conseguiram identificar medicamentos ou tratamentos que previnam isso.
A nossa investigação mostrou que as pessoas com MCLP têm alterações nas suas células cardíacas antes da cirurgia, às quais os investigadores se referem como Envelhecimento Biológico. Estas alterações combinam-se para tornar as pessoas com MCLP mais suscetíveis a danos nos órgãos após a cirurgia cardíaca, terem uma recuperação atrasada e uma qualidade de vida mais baixa.
Este programa de investigação irá estudar os processos que ligam as MCLP, as alterações nas células cardíacas e os danos nos órgãos.
A nossa investigação anterior sugere que as MCLP levam à infiltração de células brancas do sangue no músculo cardíaco, um processo chamado inflammaging. Isto altera o ADN nas células cardíacas, reduz a sua função de bombeamento e torna-as mais propensas a serem danificadas pela cirurgia.
Também mostrámos que estas alterações são afetadas pela obesidade. Também mostrámos que as alterações noutros tipos de células cardíacas com o envelhecimento estão associadas a danos no revestimento dos vasos sanguíneos, hemorragias e danos nos rins.
Vamos utilizar dados clínicos existentes de estudos anteriores e dados moleculares de células cardíacas obtidos durante a cirurgia para compreender melhor as alterações moleculares subjacentes às nossas observações anteriores. Isto inclui dados de ensaios anteriores de medicamentos e modificação dietética que visavam modificar as alterações no ADN celular causadas pelo inflammaging.
Utilizando dados externos, verificaremos se resultados semelhantes são evidentes noutros estudos. Depois, selecionaremos os processos mais prováveis subjacentes às nossas observações e testaremos se estas relações são causais utilizando análise genómica e os dados do UK Biobank. Finalmente, utilizaremos métodos analíticos estabelecidos para identificar medicamentos potenciais que possam visar estes processos.
Resultados positivos proporcionarão uma melhor compreensão dos danos cardíacos frequentemente observados em pessoas com MCLP, bem como novos tratamentos para avaliação em investigações futuras.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As lesões orgânicas são comuns após cirurgia cardíaca, contribuindo para mortalidade excessiva, recuperação tardia, progressão de doenças crónicas de longa duração (LTC), qualidade de vida reduzida e aumento do uso de recursos de saúde.
Pessoas com múltiplas doenças crónicas de longa duração (MLTC) demonstram maior suscetibilidade a lesões orgânicas e suas complicações. Utilizando uma abordagem multi-ómica, demonstramos que as MLTC estão associadas ao envelhecimento biológico no miocárdio humano. Através de snRNAseq, demonstramos que a progressão das MLTC está associada à aceleração do envelhecimento biológico, caracterizado por exaustão de células T, ativação desregulada de macrófagos residentes nos tecidos e maior suscetibilidade dos cardiomiócitos ao stress metabólico.
A modificação genética destes processos alterou a suscetibilidade à mortalidade aos 90 dias após cirurgia cardíaca no UK Biobank. A reversão dos mecanismos de envelhecimento biológico, incluindo ativação de mTOR, modificação de histonas, autofagia deficiente ou senescência celular, reduz a suscetibilidade do miocárdio à lesão de isquemia-reperfusão em ratos. Estas observações levam-nos a formular a hipótese de que a reversão pré-cirúrgica do envelhecimento biológico pode ter efeitos protectores nos órgãos.
O envelhecimento celular caracteriza-se por alterações na acessibilidade da cromatina determinadas pela interação histona-ADN. A interação entre histonas e ADN no nucleossoma determina a acessibilidade de promotores, intensificadores e fatores de transcrição ao ADN molecular e, subsequentemente, à expressão génica. A reversão das alterações relacionadas com a idade na cromatina previne o envelhecimento cardíaco em ratos.
Em trabalhos preliminares, demonstramos que a modificação genética subjacente ao envelhecimento biológico em biópsias do miocárdio humano é determinada em parte por alterações na acessibilidade da cromatina. Demonstramos associações entre MLTC, incluindo obesidade, modificação genética e lesão orgânica que afeta o coração, rim e endotélio vascular (sangramento). Propomos agora caracterizar de forma abrangente as alterações na acessibilidade da cromatina, expressão génica, secretomas celulares e interações célula-célula com resolução de célula única que fundamentam estas observações.
Este será o primeiro estudo a utilizar multi-ómica integrada para identificar fenótipos celulares associados a diferentes estágios do envelhecimento biológico. O estudo explorará a contribuição de uma característica central do envelhecimento biológico: a acessibilidade da cromatina. Dados observacionais de snRNAseq e snATACseq multi-ómica serão validados em conjuntos de dados externos, e o efeito causal da acessibilidade da cromatina na suscetibilidade a lesões orgânicas será explorado usando análises secundárias de RCTs. Esta pesquisa representa a primeira análise em humanos do papel da remodelação da cromatina no envelhecimento miocárdico e suscetibilidade a lesões orgânicas.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Leicester
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Leicester, Leicester, Reino Unido, LE1 7RH
- University of Leicester
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Pacientes adultos submetidos a cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea (CEC) inscritos em sete estudos clínicos em cinco centros do Reino Unido.
Critérios de Exclusão:
- Pacientes que não consentiram em participar nos estudos incluídos, ou participantes que não consentiram na investigação secundária dos seus dados e amostras.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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MARACAS
Estudo observacional prospetivo de caso-controlo, unicêntrico.
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Este não é um estudo intervencionista.
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LAVAGEM VERMELHA
Um ensaio clínico randomizado controlado de grupos paralelos multicêntrico.
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Este não é um estudo intervencionista.
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REVAKI-2
Ensaio clínico randomizado controlado por placebo de fase IIB.
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Este não é um estudo intervencionista.
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OB-CARD
Estudo caso-controlo prospetivo, monocêntrico.
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Este não é um estudo intervencionista.
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COPTIC-2
Estudo de coorte observacional retrospectivo, de centro único.
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Este não é um estudo intervencionista.
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VAL-CARD
Ensaio controlado randomizado, não cego, monocêntrico (Fase 2b).
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Este não é um estudo intervencionista.
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ENERGIA PRÉ-OPERATÓRIA
Ensaio controlado aleatorizado, monocêntrico, não cego, com grupos paralelos.
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Este não é um estudo intervencionista.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Estudo 1
Prazo: 5 anos
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Para os estudos clínicos, os resultados serão restringidos aos medidos prospectivamente nos estudos individuais. Para os dados do UK Biobank, o resultado primário é o tempo até à morte ou re-hospitalização de emergência que requeira admissão durante a noite no prazo de 365 dias após a alta após cirurgia maior. |
5 anos
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Estudo 2
Prazo: 5 anos
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A análise identificará genes diferencialmente expressos, vias gênicas e redes em tipos celulares por fenótipo.
Os dados também identificarão diferenças na acessibilidade do promotor por tipo celular e fenótipo.
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5 anos
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Estudo 3
Prazo: 5 anos
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Estes estudos fornecerão uma validação quantitativa direcionada de genes, proteínas e acessibilidade do DNA por tipo de célula e fenótipo em biópsias miocárdicas humanas obtidas durante cirurgia nos estudos listados. Identificaremos fontes de dados externas anonimizadas e publicamente disponíveis que avaliaram o envelhecimento biológico e a inflamação associada ao envelhecimento em tecidos humanos. Duplicaremos a nossa análise genómica primária neste conjunto de dados secundário. |
5 anos
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Estudo 4
Prazo: 5 anos
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Vamos quantificar os efeitos da modificação genética de genes e vias-chave identificados nos Estudos 1-3 sobre a mortalidade e a liberdade de hospitalização no UK Biobank.
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5 anos
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Estudo 5
Prazo: 48 horas após a operação
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Resultados clínicos: Área sob a curva da troponina desde a linha de base até 48 horas após a cirurgia.
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48 horas após a operação
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Estudo 5
Prazo: 72 horas após a operação
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Resultados clínicos: Área sob a curva de creatinina desde a linha de base até 72 horas após a cirurgia.
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72 horas após a operação
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Estudo 5
Prazo: 6 semanas
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Process outcomes: Exposição ao valproato
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6 semanas
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Estudo 5
Prazo: 6 semanas
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Resultados do processo: Ingestão calórica
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6 semanas
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Estudo 5
Prazo: 6 semanas
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Resultados do processo: Ganho de peso.
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6 semanas
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Estudo 5
Prazo: 1 dia (dia da operação)
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Resultados Experimentais: snRNAseq/ATACseq combinados em biópsias miocárdicas (5 por grupo) obtidas durante a cirurgia.
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1 dia (dia da operação)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Gavin J Murphy, BSc, MBChB, FRCS, MD, FRCS CTh, University of Leicester
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Outros números de identificação do estudo
- 1086
- 356697 (Outro identificador: Health Research Authority)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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