血液ベース分子時計バイオマーカーによる急性虚血性脳卒中発症予測：前向き観察研究 (wakeupstroke)

急性虚血性脳卒中（AIS）は、世界的に見ても主要な死亡率および長期的な神経学的障害の原因の一つです。 再灌流療法（静脈内血栓溶解療法および機械的血栓回収療法）の成功は、いかに迅速に実施されるかに依存しており、これは主に症状の発症時期の把握に左右されます。 しかしながら、約15〜25％の患者は睡眠中に症状が発症するため、「目覚め時脳卒中」として分類されるか、あるいは発症時間を確実に特定することができません。 これにより、時間枠に基づく治療決定が複雑化し、多くの患者が潜在的に有益な治療から除外される結果となっています（2）。

現在、発症時間が不確かな脳卒中患者の意思決定プロセスは、拡散強調画像（DWI）とFLAIRシーケンスの不一致（DWI-FLAIRミスマッチ）または灌流画像法に基づいています（3,4）。 これらのアプローチは「組織時計」の概念に基づいているものの、高度な画像技術へのアクセスはすべての施設で利用可能ではなく、画像解釈も施設間で異なる可能性があります（5）。 したがって、虚血の生物学的時間を反映できる迅速かつ実現可能な血液ベースのバイオマーカーの必要性が高まっています（6,7）。

虚血性脳損傷は、時間依存的なグリア細胞の活性化、神経細胞膜の完全性の破壊、軸索変性、細胞ストレス応答、および代謝再プログラミングプロセスによって特徴づけられます（6,8）。 これらの多層的な生物学的プロセスにより、測定可能な分子シグナルが循環系に放出されます。 異なる細胞区画を代表するバイオマーカーの統合的評価は、虚血プロセスの生物学的段階をより正確に反映する可能性があります（7）。

グリア線維性酸性タンパク質（GFAP）は、アストログリア細胞損傷の特異的マーカーであり、急性脳損傷後に循環系に放出されます。 GFAPレベルは超急性期に変化し、特に脳卒中のサブタイプを区別する上で臨床的価値があると報告されています（7,8）。 したがって、GFAPは生物学的時間枠の初期グリア応答成分を代表します。

ユビキチンC末端ヒドロラーゼL1（UCH-L1）は、神経細胞膜の完全性が破壊された後に循環系に放出される神経細胞特異的細胞質酵素です。 UCH-L1が急性神経細胞損傷を反映する可能性とその時間依存的な動態変化により、超急性期の生物学的マーカーとしての地位を確立しています（7,8）。

血清神経フィラメント軽鎖（sNfL）は、軸索構造の完全性の破壊を示すバイオマーカーです。 軸索損傷の時間的進行を反映する能力から、生物学的プロセスのより進行した段階を代表する補完的マーカーと見なされています（6,7）。

ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質1（PEBP1）は、細胞シグナル伝達経路とストレス応答メカニズムの調節に関与するタンパク質です。 虚血ストレス下での細胞適応および炎症応答に関連した発現変化を示すことが報告されています（9）。 この点において、PEBP1は分子タイミングにおける細胞ストレス段階を代表する候補マーカーと見なされています。

マトリックスメタロプロテイナーゼ-9（MMP-9）は、細胞外マトリックスの分解および血液脳関門（BBB）の透過性増加に関連する炎症プロセスで活性な役割を果たすプロテアーゼです（9,10）。 急性虚血性脳卒中では、MMP-9レベルが虚血後の数時間で増加し、組織損傷および再灌流損傷と関連することが示されています。 この時間依存的な増加パターンは、MMP-9が生物学的時間枠の血管およびBBB機能障害成分を代表する潜在的なバイオマーカーであることを強調しています（10）。

本研究では、5つの異なる生物学的層を代表するものとして、GFAP（グリア損傷）、UCH-L1（神経細胞損傷）、sNfL（軸索完全性喪失）、PEBP1（細胞ストレス応答）、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ-9（MMP-9）を選択しました。 目的は、この多区画分子シグネチャーの診断性能を、急性虚血性脳卒中の生物学的時間枠（≦4.5時間 vs. >4.5時間）の識別において決定することです。 得られた結果は、画像ベースの参照方法との比較によって検証され、発症時間不明の脳卒中患者において客観的かつ適用可能な「分子時計」アプローチへの貢献が期待されます。