Blodbaserte molekylære klokke-biomarkører forutsier akutt iskemisk slag: En prospektiv observasjonsstudie (wakeupstroke)

Akutt iskemisk hjerneslag (AIS) er en av de ledende årsakene til dødelighet og langsiktig nevrologisk funksjonsnedsettelse globalt. Effektiviteten av reperfusjonsterapier, inkludert intravenøs trombolyse og mekanisk trombektomi, er i høy grad avhengig av tiden som har gått siden symptomdebut. Bestemmelse av symptomdebutstidspunktet er derfor en kritisk komponent i behandlingsberettigelsen. Imidlertid presenterer en betydelig andel pasienter med hjerneslagsymptomer med ukjent debuttid, oftest fordi symptomene utvikler seg under søvn (oppvåkingsslag) eller fordi det nøyaktige debuttidspunktet ikke kan fastslås pålitelig. Denne usikkerheten kan hindre berettigede pasienter i å motta tidsavhengige reperfusjonsterapier.

Nåværende klinisk beslutningstaking hos pasienter med usikker debuttid er i stor grad basert på bildebaserte tilnærminger som forsøker å estimere den biologiske stadiet av iskemi. Diffusionsvektet bilde-fluid attenuated inversion recovery (DWI-FLAIR) mismatch-konseptet er den mest brukte metoden og er basert på hypotesen om at vevssignalevolusjonen gjenspeiler varigheten av iskemi. Avanserte perfusjonsbildeteknikker har også blitt innlemmet i klinisk praksis. Imidlertid krever disse bildebaserte metodene spesialisert utstyr og ekspertise, er kanskje ikke tilgjengelig i alle sentre, og deres tolkning kan variere mellom institusjoner. Følgelig er det økende interesse for å identifisere sirkulerende biomarkører som kan gjenspeile den biologiske tidspunktet for iskemisk skade.

Iskemisk hjerneskade initierer en kompleks kaskade av patofysiologiske prosesser som involverer astroglial aktivering, nevronal membranforstyrrelse, aksonal skade, inflammatorisk signalering, cellulære stressresponser og vaskulær dysfunksjon. Disse prosessene utvikler seg dynamisk over tid og fører til frigjøring av målbare molekylære komponenter i systemisk sirkulasjon. Biomarkører som gjenspeiler forskjellige cellulære kompartementer av nevrovaskulær enhet kan derfor gi komplementær informasjon om den temporale utviklingen av iskemisk skade.

Flere kandidatbiomarkører er identifisert som representerer forskjellige biologiske aspekter av denne prosessen. Glial fibrillary acidic protein (GFAP) er et astrocytt-spesifikt strukturelt protein som gjenspeiler astroglial skade og tidlig glial aktivering etter akutt hjerneskade. Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) er et nevron-spesifikt cytoplasmatisk enzym som frigjøres etter nevronal membranforstyrrelse og er foreslått som en indikator for akutt nevronal skade. Serum neurofilament lett kjede (sNfL) er en strukturell komponent av den aksonale cytoskeletonen og regnes som en markør for aksonal degenerasjon og strukturell nevronal skade. Phosphatidylethanolamine-binding protein 1 (PEBP1), også kjent som Raf kinase inhibitory protein, er involvert i regulering av cellulære signalveier og stressresponser og kan gjenspeile cellulær tilpasning til iskemisk stress. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) er assosiert med inflammatorisk aktivering, ekstracellulær matrise-degradasjon og blod-hjerne-barrieren dysfunksjon under utviklingen av iskemisk hjerneskade.

Kombinert evaluering av biomarkører som representerer flere biologiske lag av nevrovaskulær enhet kan gi en mer omfattende representasjon av de temporale dynamikkene av iskemisk skade enn enkeltmarkør-tilnærminger. En fler-biomarkør strategi har potensial til å fange opp forskjellige faser av den iskemiske kaskaden, inkludert glial aktivering, nevronal skade, aksonal skade, cellulær stressrespons og vaskulær dysfunksjon.

Denne studien har som mål å undersøke om et flerkompartement biomarkørpanel kan bidra til estimering av den biologiske tidspunktet for akutt iskemisk hjerneslag. Ved å evaluere sirkulerende biomarkører som representerer forskjellige komponenter av nevrovaskulær enhet, søker studien å utforske gjennomførbarheten av en blodbasert molekylær signatur som gjenspeiler den temporale utviklingen av iskemisk skade.

Funnene fra denne studien kan bidra til utviklingen av en biologisk informert tilnærming for estimering av hjerneslagstidspunkt og kan støtte klinisk beslutningstaking hos pasienter som presenterer med usikker symptomdebut, spesielt i miljøer hvor avanserte bildeteknikker ikke lett er tilgjengelige.