Biomarcadores de Relógio Molecular Baseados no Sangue Preveem o Início do Acidente Vascular Cerebral Isquémico Agudo: Um Estudo Observacional Prospectivo (wakeupstroke)

O acidente vascular cerebral isquémico agudo (AVCi) é uma das principais causas de mortalidade e de incapacidade neurológica a longo prazo em todo o mundo. O sucesso das terapias de reperfusão (trombólise intravenosa e trombectomia mecânica) depende da rapidez com que são administradas, o que está largamente dependente de se saber quando os sintomas começaram. No entanto, aproximadamente 15-25% dos doentes apresentam início dos sintomas durante o sono, sendo por isso classificados como "acidentes vasculares cerebrais ao acordar", ou o seu tempo de início não pode ser determinado de forma fiável. Isto complica as decisões de tratamento baseadas na janela temporal e resulta em que muitos doentes sejam privados de tratamentos potencialmente benéficos (2).

Atualmente, o processo de decisão para doentes com AVC com tempo de início incerto baseia-se na discrepância entre as sequências de imagem ponderada por difusão (DWI) e FLAIR (desfasamento DWI-FLAIR) ou em métodos de imagem de perfusão (3,4). Embora estas abordagens se baseiem no conceito do "relógio tecidular", o acesso a técnicas de imagem avançadas não está disponível em todos os centros, e as interpretações de imagem podem variar entre centros (5). Por conseguinte, existe a necessidade de biomarcadores sanguíneos rápidos e viáveis que possam refletir o tempo biológico da isquemia (6, 7).

A lesão cerebral isquémica caracteriza-se pela ativação glial dependente do tempo, pela perturbação da integridade da membrana neuronal, pela degeneração axonal, pela resposta ao stress celular e pelos processos de reprogramação metabólica (6, 8). Estes processos biológicos multicamada levam à libertação de sinais moleculares mensuráveis na circulação. A avaliação combinada de biomarcadores que representam diferentes compartimentos celulares pode refletir com maior precisão o estágio biológico do processo isquémico (7).

A proteína gliofibrilar ácida (GFAP) é um marcador específico de lesão das células astrogliais e é libertada na circulação após lesão cerebral aguda. Tem sido relatado que os níveis de GFAP podem alterar-se durante a fase hiperaguda e têm valor clínico, particularmente na distinção de subtipos de AVC (7, 8). Portanto, a GFAP representa o componente da resposta glial precoce da janela temporal biológica.

A ubiquitina carboxi-terminal hidrolase L1 (UCH-L1) é uma enzima citoplasmática específica dos neurónios libertada na circulação após perturbação da integridade da membrana neuronal. O potencial da UCH-L1 para refletir lesão neuronal aguda e a sua alteração cinética dependente do tempo garantem o seu lugar entre os marcadores biológicos da fase hiperaguda (7, 8).

A cadeia leve dos neurofilamentos séricos (sNfL) é um biomarcador que indica perturbação da integridade estrutural axonal. Devido à sua capacidade de refletir a progressão temporal da lesão axonal, é considerado um marcador complementar que pode representar fases mais avançadas do processo biológico (6, 7).

A proteína de ligação à fosfatidiletanolamina 1 (PEBP1) é uma proteína envolvida na regulação de vias de sinalização celular e mecanismos de resposta ao stress. Tem sido relatado que exibe alterações de expressão associadas à adaptação celular e à resposta inflamatória sob stress isquémico (9). Neste sentido, a PEBP1 é considerada um marcador candidato que representa a fase de stress celular no cronometragem molecular.

A metaloproteinase da matriz-9 (MMP-9) é uma protease que desempenha um papel ativo nos processos inflamatórios associados à degradação da matriz extracelular e ao aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) (9, 10). No acidente vascular cerebral isquémico agudo, foi demonstrado que os níveis de MMP-9 aumentam nas horas seguintes à isquemia e que estão associados a lesão tecidular e lesão de reperfusão. Este padrão de aumento dependente do tempo destaca a MMP-9 como um potencial biomarcador que representa o componente de disfunção vascular e da BHE da janela temporal biológica (10).

Neste estudo, foram representadas cinco camadas biológicas diferentes: GFAP (lesão glial), UCH-L1 (lesão neuronal), sNfL (perda de integridade axonal), PEBP1 (resposta ao stress celular) e metaloproteinase da matriz-9 (MMP-9), representando cinco camadas biológicas diferentes. O objetivo é determinar o desempenho diagnóstico desta assinatura molecular multicompartimental na distinção da janela temporal biológica do acidente vascular cerebral isquémico agudo (≤4,5 horas vs. >4,5 horas). Os resultados obtidos serão validados por comparação com métodos de referência baseados em imagem e espera-se que contribuam para uma abordagem de "relógio molecular" objetiva e aplicável em doentes com AVC com tempo de início desconhecido.