Krevní biomarkery molekulárních hodin předpovídají nástup akutní ischemické cévní mozkové příhody: prospektivní observační studie (wakeupstroke)

Akutní ischemická cévní mozková příhoda (AIS) je jedním z hlavních příčin úmrtnosti a dlouhodobého neurologického postižení na celém světě. Úspěch reperfuzních terapií (intravenózní trombolýza a mechanická trombektomie) závisí na tom, jak rychle jsou podány, a to z velké části závisí na znalosti, kdy příznaky začaly. Nicméně přibližně 15-25 % pacientů zažívá nástup příznaků během spánku, a jsou proto klasifikováni jako "wake-up strokes" (mrtvice při probuzení), nebo jejich čas nástupu nelze spolehlivě určit. To komplikuje rozhodování o léčbě založené na časovém okně a vede k tomu, že mnoho pacientů je ochuzeno o potenciálně prospěšné léčby (2).

V současnosti je rozhodovací proces pro pacienty s mrtvicí s nejistým časem nástupu založen na nesouladu mezi difuzně váženým zobrazením (DWI) a FLAIR sekvencemi (DWI-FLAIR mismatch) nebo perfuzními zobrazovacími metodami (3,4). Ačkoli tyto přístupy jsou založeny na konceptu "tkáňových hodin", přístup k pokročilým zobrazovacím technikám není k dispozici v každém centru a interpretace snímků se může mezi centry lišit (5). Proto je potřeba rychlých a proveditelných krevních biomarkerů, které mohou odrážet biologický čas ischemie (6, 7).

Ischemické poškození mozku je charakterizováno časově závislou gliózní aktivací, narušením integrity neuronálních membrán, axonální degenerací, buněčnou stresovou odpovědí a metabolickými reprogramovacími procesy (6, 8). Tyto vrstvené biologické procesy vedou k uvolnění měřitelných molekulárních signálů do krevního oběhu. Kombinované hodnocení biomarkerů reprezentujících různé buněčné kompartmenty může přesněji odrážet biologické stadium ischemického procesu (7).

Glial fibrillary acidic protein (GFAP) je specifický marker poškození astroglie a je uvolňován do krevního oběhu po akutním mozkovém poškození. Bylo hlášeno, že hladiny GFAP se mohou měnit během hyperakutní fáze a mají klinickou hodnotu, zejména při rozlišování podtypů mrtvice (7, 8). Proto GFAP představuje ranou gliózní odpověď jako součást biologického časového okna.

Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) je neuron-specifický cytoplazmatický enzym uvolňovaný do krevního oběhu po narušení integrity neuronální membrány. Potenciál UCH-L1 odrážet akutní neuronální poškození a jeho časově závislá kinetická změna zajišťuje jeho místo mezi biologickými markery hyperakutní fáze (7, 8).

Sérový neurofilament light chain (sNfL) je biomarker indikující narušení strukturální integrity axonů. Díky své schopnosti odrážet časový průběh axonálního poškození je považován za doplňkový marker, který může reprezentovat pokročilejší fáze biologického procesu (6, 7).

Phosphatidylethanolamine Binding Protein 1 (PEBP1) je protein zapojený do regulace buněčných signalizačních drah a mechanismů stresové odpovědi. Bylo hlášeno, že vykazuje změny exprese spojené s buněčnou adaptací a zánětlivou odpovědí při ischemickém stresu (9). V tomto ohledu je PEBP1 považován za kandidátního markeru reprezentujícího buněčnou stresovou fázi v molekulárním časování.

Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) je proteáza, která hraje aktivní roli v zánětlivých procesech spojených s degradací extracelulární matrix a zvýšenou permeabilitou hematoencefalické bariéry (BBB) (9, 10). U akutní ischemické mrtvice bylo prokázáno, že hladiny MMP-9 se zvyšují v hodinách po ischemii a jsou spojeny s poškozením tkáně a reperfuzním poškozením. Tento časově závislý vzorec zvýšení zdůrazňuje MMP-9 jako potenciální biomarker reprezentující vaskulární a BBB dysfunkční složku biologického časového okna (10).

V této studii bylo reprezentováno pět různých biologických vrstev: GFAP (gliální poškození), UCH-L1 (neuronální poškození), sNfL (ztráta axonální integrity), PEBP1 (buněčná stresová odpověď) a Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), reprezentující pět různých biologických vrstev. Cílem je určit diagnostickou výkonnost tohoto vícekompartmentového molekulárního podpisu při rozlišování biologického časového okna akutní ischemické mrtvice (≤4,5 hodiny vs. >4,5 hodiny). Získané výsledky budou validovány srovnáním se zobrazovacími referenčními metodami a očekává se, že přispějí k objektivnímu, aplikovatelnému přístupu "molekulárních hodin" u pacientů s mrtvicí s neznámým časem nástupu.