Les biomarqueurs moléculaires de l'horloge basés sur le sang prédisent le début d'un accident vasculaire cérébral ischémique aigu : une étude observationnelle prospective (wakeupstroke)
Le rôle des biomarqueurs moléculaires de l'horloge biologique basés sur le sang dans la prédiction du moment d'apparition de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu : une étude observationnelle prospective
L'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (AVCi) est l'une des principales causes de mortalité et de handicap neurologique à long terme dans le monde. Le succès des thérapies de reperfusion (thrombolyse intraveineuse et thrombectomie mécanique) dépend de la rapidité de leur administration, ce qui repose largement sur la connaissance du moment d'apparition des symptômes. Cependant, environ 15 à 25 % des patients présentent un début des symptômes pendant le sommeil et sont donc classés comme "AVC du réveil", ou leur heure de début ne peut être déterminée de manière fiable. Cela complique les décisions thérapeutiques basées sur la fenêtre temporelle et prive de nombreux patients de traitements potentiellement bénéfiques (2).
Actuellement, le processus décisionnel pour les patients victimes d'AVC avec un temps de début incertain repose sur la discordance entre les séquences d'imagerie de diffusion (DWI) et FLAIR (mismatch DWI-FLAIR) ou les méthodes d'imagerie de perfusion (3,4). Bien que ces approches soient basées sur le concept de "l'horloge tissulaire", l'accès aux techniques d'imagerie avancées n'est pas disponible dans tous les centres, et les interprétations d'images peuvent varier d'un centre à l'autre (5). Par conséquent, il existe un besoin de biomarqueurs sanguins rapides et réalisables qui peuvent refléter le temps biologique de l'ischémie (6, 7).
La lésion cérébrale ischémique se caractérise par une activation gliale dépendante du temps, une perturbation de l'intégrité de la membrane neuronale, une dégénérescence axonale, une réponse au stress cellulaire et des processus de reprogrammation métabolique (6, 8). Ces processus biologiques multicouches conduisent à la libération de signaux moléculaires mesurables dans la circulation. L'évaluation combinée de biomarqueurs représentant différents compartiments cellulaires peut refléter plus précisément le stade biologique du processus ischémique (7).
La protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) est un marqueur spécifique des lésions des cellules astrogliales et est libérée dans la circulation après une lésion cérébrale aiguë. Il a été rapporté que les niveaux de GFAP peuvent changer pendant la phase hyperaiguë et ont une valeur clinique, notamment pour distinguer les sous-types d'AVC (7, 8). Par conséquent, la GFAP représente la composante de réponse gliale précoce de la fenêtre temporelle biologique.
L'hydrolase L1 du C-terminal de l'ubiquitine (UCH-L1) est une enzyme cytoplasmique spécifique aux neurones libérée dans la circulation suite à la perturbation de l'intégrité de la membrane neuronale. Le potentiel de l'UCH-L1 à refléter les lésions neuronales aiguës et son changement cinétique dépendant du temps assurent sa place parmi les marqueurs biologiques de la phase hyperaiguë (7, 8).
La chaîne légère des neurofilaments sériques (sNfL) est un biomarqueur indiquant une perturbation de l'intégrité structurelle axonale. En raison de sa capacité à refléter la progression temporelle des lésions axonales, elle est considérée comme un marqueur complémentaire pouvant représenter des phases plus avancées du processus biologique (6, 7).
La protéine de liaison à la phosphatidyléthanolamine 1 (PEBP1) est une protéine impliquée dans la régulation des voies de signalisation cellulaire et des mécanismes de réponse au stress. Il a été rapporté qu'elle présente des changements d'expression associés à l'adaptation cellulaire et à la réponse inflammatoire sous stress ischémique (9). À cet égard, la PEBP1 est considérée comme un marqueur candidat représentant la phase de stress cellulaire dans le timing moléculaire.
La métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9) est une protéase qui joue un rôle actif dans les processus inflammatoires associés à la dégradation de la matrice extracellulaire et à l'augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) (9, 10). Dans l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu, il a été démontré que les niveaux de MMP-9 augmentent dans les heures suivant l'ischémie et sont associés aux lésions tissulaires et aux lésions de reperfusion. Ce modèle d'augmentation dépendant du temps met en évidence la MMP-9 comme un biomarqueur potentiel représentant la composante de dysfonction vasculaire et de la BHE de la fenêtre temporelle biologique (10).
Dans cette étude, cinq couches biologiques différentes ont été représentées : GFAP (lésion gliale), UCH-L1 (lésion neuronale), sNfL (perte d'intégrité axonale), PEBP1 (réponse au stress cellulaire) et métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9), représentant cinq couches biologiques différentes. L'objectif est de déterminer la performance diagnostique de cette signature moléculaire multicompartimentale pour distinguer la fenêtre temporelle biologique de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (≤4,5 heures vs. >4,5 heures). Les résultats obtenus seront validés par comparaison avec des méthodes de référence basées sur l'imagerie et devraient contribuer à une approche "horloge moléculaire" objective et applicable chez les patients victimes d'AVC avec un temps de début inconnu.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
L'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (AVC ischémique aigu) est l'une des principales causes de mortalité et d'invalidité neurologique à long terme dans le monde. L'efficacité des thérapies de reperfusion, y compris la thrombolyse intraveineuse et la thrombectomie mécanique, dépend fortement du temps écoulé depuis le début des symptômes. La détermination de l'heure de début des symptômes est donc un élément essentiel de l'éligibilité au traitement. Cependant, une proportion importante de patients présentent des symptômes d'AVC d'apparition inconnue, le plus souvent parce que les symptômes se développent pendant le sommeil (AVC du réveil) ou parce que l'heure exacte du début ne peut être établie de manière fiable. Cette incertitude peut empêcher les patients éligibles de recevoir des thérapies de reperfusion dépendantes du temps.
La prise de décision clinique actuelle chez les patients dont l'heure de début est incertaine repose largement sur des approches basées sur l'imagerie qui tentent d'estimer le stade biologique de l'ischémie. Le concept de discordance entre l'imagerie de diffusion et la récupération d'inversion atténuée par le liquide (DWI-FLAIR) est la méthode la plus largement utilisée et repose sur l'hypothèse que l'évolution du signal tissulaire reflète la durée de l'ischémie. Des techniques d'imagerie de perfusion avancées ont également été intégrées à la pratique clinique. Cependant, ces méthodes d'imagerie nécessitent un équipement et une expertise spécialisés, peuvent ne pas être disponibles dans tous les centres, et leur interprétation peut varier d'un établissement à l'autre. Par conséquent, l'intérêt s'accroît pour l'identification de biomarqueurs circulants pouvant refléter le moment biologique de la lésion ischémique.
La lésion cérébrale ischémique déclenche une cascade complexe de processus physiopathologiques impliquant l'activation astrogliale, la rupture des membranes neuronales, la lésion axonale, la signalisation inflammatoire, les réponses au stress cellulaire et la dysfonction vasculaire. Ces processus évoluent dynamiquement au fil du temps et conduisent à la libération de composants moléculaires mesurables dans la circulation systémique. Les biomarqueurs reflétant différents compartiments cellulaires de l'unité neurovasculaire peuvent donc fournir des informations complémentaires concernant l'évolution temporelle de la lésion ischémique.
Plusieurs biomarqueurs candidats ont été identifiés, représentant différents aspects biologiques de ce processus. La protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) est une protéine structurelle spécifique des astrocytes qui reflète la lésion astrogliale et l'activation gliale précoce après une lésion cérébrale aiguë. L'hydrolase L1 C-terminale de l'ubiquitine (UCH-L1) est une enzyme cytoplasmique spécifique des neurones libérée après la rupture des membranes neuronales et a été proposée comme indicateur de lésion neuronale aiguë. La chaîne légère de la neurofilament sérique (sNfL) est un composant structurel du cytosquelette axonal et est considérée comme un marqueur de la dégénérescence axonale et de la lésion neuronale structurelle. La protéine 1 de liaison à la phosphatidyléthanolamine (PEBP1), également connue sous le nom de protéine inhibitrice de la kinase Raf, est impliquée dans la régulation des voies de signalisation cellulaire et des réponses au stress et peut refléter l'adaptation cellulaire au stress ischémique. La métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9) est associée à l'activation inflammatoire, à la dégradation de la matrice extracellulaire et à la dysfonction de la barrière hémato-encéphalique au cours de l'évolution de la lésion cérébrale ischémique.
L'évaluation combinée de biomarqueurs représentant plusieurs couches biologiques de l'unité neurovasculaire peut fournir une représentation plus complète de la dynamique temporelle de la lésion ischémique que les approches à marqueur unique. Une stratégie multi-biomarqueurs a le potentiel de capturer différentes phases de la cascade ischémique, y compris l'activation gliale, les lésions neuronales, les lésions axonales, la réponse au stress cellulaire et la dysfonction vasculaire.
La présente étude vise à déterminer si un panel de biomarqueurs multi-compartiments peut contribuer à l'estimation du moment biologique de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu. En évaluant les biomarqueurs circulants représentant différentes composantes de l'unité neurovasculaire, l'étude cherche à explorer la faisabilité d'une signature moléculaire basée sur le sang qui reflète l'évolution temporelle de la lésion ischémique.
Les résultats de cette étude peuvent contribuer au développement d'une approche biologiquement informée pour estimer le moment de l'AVC et peuvent soutenir la prise de décision clinique chez les patients présentant un début de symptômes incertain, en particulier dans les contextes où les techniques d'imagerie avancées ne sont pas facilement disponibles.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Izmir, Turquie (Türkiye), 35220
- Izmir Katip Çelebi University Ataturk Research and Training Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
Patients présentant un accident vasculaire cérébral ischémique aigu dont l'heure de début est inconnue ou qui présentent un accident vasculaire cérébral au réveil.
Les échantillons de sérum/plasma obtenus à partir de prélèvements sanguins veineux effectués lors de la pratique clinique de routine chez tous les patients seront analysés pour les niveaux de GFAP, UCH-L1, sNfL, PEBP1 et MMP-9. Les données démographiques des patients, leurs caractéristiques cliniques, les scores NIHSS et les résultats de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) (notamment l'état de discordance DWI-FLAIR) seront enregistrés à partir du système de dossier patient électronique. La performance du panel moléculaire multicompartiment formé par les niveaux de biomarqueurs obtenus pour distinguer la fenêtre temporelle biologique de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (≤4,5 heures vs. >4,5 heures) sera évaluée en la comparant à la méthode de référence basée sur l'imagerie.
La description
Critères d'inclusion :
- Être âgé de 18 ans ou plus
- Présence d'un déficit neurologique focal aigu
- Présentation dans les ≤24 heures suivant le dernier moment où le patient allait bien
Critères d'exclusion :
- Hémorragie intracrânienne
- Infection active ou sepsis
- Chirurgie majeure/traumatisme au cours des 14 derniers jours
- Maladie auto-immune active
- Accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois
- Traitement immunosuppresseur
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
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ACCIDENT VASCULAIRE CÉRÉBRAL AIGU PRÉSENTÉ AUX URGENCES-1
AVC AIGU SE PRÉSENTANT AU SERVICE DES URGENCES (AVC TÉMOIGNÉ, AVC AVEC SURVENUE CONNUE)
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ACUTE WAKE UP STROKE PRESENTING TO THE EMERGENCY DEPARTMENT-2
ACCIDENT VASCULAIRE CÉRÉBRAL AU RÉVEIL (Sans Témoins et Heure de Début Inconnue)
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Performance diagnostique du panel multi-biomarqueurs dans l'identification de la fenêtre temporelle biologique de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (≤4,5 heures vs >4,5 heures après le début des symptômes)
Délai: À l'admission aux urgences.
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Le critère d'évaluation principal sera la capacité du panel combiné de biomarqueurs (GFAP, UCH-L1, sNfL, PEBP1 et MMP-9) mesuré à partir des échantillons sanguins à l'admission à discriminer les patients se présentant dans les ≤4,5 heures par rapport à >4,5 heures après l'apparition des symptômes.
Les performances diagnostiques seront évaluées à l'aide de l'analyse de la courbe ROC (receiver operating characteristic) et rapportées comme l'aire sous la courbe (AUC), la sensibilité, la spécificité et les valeurs seuil optimales.
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À l'admission aux urgences.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Performance diagnostique des biomarqueurs individuels
Délai: À l'admission aux urgences.
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La précision diagnostique de chaque biomarqueur (GFAP, UCH-L1, sNfL, PEBP1 et MMP-9) sera évaluée individuellement pour distinguer ≤4,5 heures par rapport à >4,5 heures après l'apparition des symptômes en utilisant l'analyse de la courbe ROC.
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À l'admission aux urgences.
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Association entre les niveaux de biomarqueurs et les méthodes de référence basées sur l'imagerie
Délai: Imagerie de base obtenue lors de l'admission à l'hôpital.
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Les taux de biomarqueurs circulants seront comparés aux résultats d'imagerie utilisés pour estimer le moment de l'accident vasculaire cérébral (par exemple, la discordance DWI-FLAIR ou d'autres paramètres d'imagerie cliniquement disponibles) pour évaluer la concordance entre les indicateurs moléculaires et d'imagerie du moment ischémique.
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Imagerie de base obtenue lors de l'admission à l'hôpital.
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Valeur diagnostique incrémentielle du modèle de biomarqueurs combiné
Délai: À l'admission aux urgences.
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Nous évaluerons des modèles multivariés incluant le panel de biomarqueurs pour voir si l'analyse conjointe des biomarqueurs offre une meilleure précision diagnostique que l'analyse individuelle de chaque biomarqueur.
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À l'admission aux urgences.
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Corrélation entre les niveaux de biomarqueurs circulants et le volume de l'infarctus en imagerie de diffusion (DWI)
Délai: Imagerie de base obtenue lors de l'évaluation diagnostique initiale après l'admission à l'hôpital.
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La relation entre les concentrations de biomarqueurs à l'admission (GFAP, UCH-L1, sNfL, PEBP1 et MMP-9) et le volume de l'infarctus mesuré par imagerie par résonance magnétique de diffusion (DWI) sera évaluée pour explorer l'association entre les marqueurs moléculaires de la lésion ischémique et l'étendue de l'infarctus cérébral.
Des analyses de corrélation seront réalisées pour déterminer si les niveaux de biomarqueurs reflètent la charge de l'infarctus.
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Imagerie de base obtenue lors de l'évaluation diagnostique initiale après l'admission à l'hôpital.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: BORA, MD PhD, Izmir Katip Çelebi University Faculty of Medicine
Publications et liens utiles
Publications générales
- Simats A, Ramiro L, Garcia-Berrocoso T, Brianso F, Gonzalo R, Martin L, Sabe A, Gill N, Penalba A, Colome N, Sanchez A, Canals F, Bustamante A, Rosell A, Montaner J. A Mouse Brain-based Multi-omics Integrative Approach Reveals Potential Blood Biomarkers for Ischemic Stroke. Mol Cell Proteomics. 2020 Dec;19(12):1921-1936. doi: 10.1074/mcp.RA120.002283. Epub 2020 Aug 31.
- Liu F, Chen C, Chen C, Parsons MW, Li G, Lin L; INSPIRE Study Group. Salvageable Time Window: Tissue Clock After Acute Ischemic Stroke Onset. Stroke. 2025 Nov;56(11):3165-3174. doi: 10.1161/STROKEAHA.125.051780. Epub 2025 Aug 7.
- Zhang YL, Zhang JF, Wang XX, Wang Y, Anderson CS, Wu YC. Wake-up stroke: imaging-based diagnosis and recanalization therapy. J Neurol. 2021 Nov;268(11):4002-4012. doi: 10.1007/s00415-020-10055-7. Epub 2020 Jul 15.
- Ho JP, Powers WJ. Contemporary Management of Acute Ischemic Stroke. Annu Rev Med. 2025 Jan;76(1):417-429. doi: 10.1146/annurev-med-050823-094312. Epub 2025 Jan 16.
- Zhu F, Wang Z, Song J, Ji Y. Correlation analysis of inflammatory markers with the short-term prognosis of acute ischaemic stroke. Sci Rep. 2024 Aug 1;14(1):17772. doi: 10.1038/s41598-024-66279-4.
Liens utiles
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Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
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Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
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Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
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- IZMIR-KCU-02
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