Biomarkery molekularnego zegara oparte na krwi przewidują początek ostrego niedokrwiennego udaru mózgu: prospektywne badanie obserwacyjne (wakeupstroke)

Ostry udar niedokrwienny mózgu (AIS) jest jedną z głównych przyczyn śmiertelności i długotrwałej niepełnosprawności neurologicznej na świecie. Skuteczność terapii reperfuzyjnych (dożylna tromboliza i mechaniczna trombektomia) zależy od szybkości ich wdrożenia, co w dużej mierze zależy od ustalenia czasu wystąpienia objawów. Jednak u około 15-25% pacjentów objawy pojawiają się podczas snu, dlatego są klasyfikowani jako „udary po przebudzeniu” lub ich czas wystąpienia nie może być wiarygodnie określony. To komplikuje decyzje terapeutyczne oparte na oknie czasowym i powoduje, że wielu pacjentów jest pozbawionych potencjalnie korzystnych terapii (2).

Obecnie proces decyzyjny dla pacjentów z udarem o niepewnym czasie wystąpienia opiera się na rozbieżności między obrazowaniem ważonym dyfuzyjnie (DWI) a sekwencjami FLAIR (niedopasowanie DWI-FLAIR) lub metodami obrazowania perfuzyjnego (3,4). Chociaż te podejścia opierają się na koncepcji „zegara tkankowego”, dostęp do zaawansowanych technik obrazowania nie jest dostępny w każdym ośrodku, a interpretacje obrazów mogą się różnić między ośrodkami (5). Dlatego istnieje potrzeba szybkich i wykonalnych biomarkerów krwiopochodnych, które mogą odzwierciedlać biologiczny czas niedokrwienia (6, 7).

Uszkodzenie niedokrwienne mózgu charakteryzuje się zależną od czasu aktywacją glejową, zaburzeniem integralności błon neuronowych, degeneracją aksonów, odpowiedzią komórkową na stres oraz procesami przeprogramowania metabolicznego (6, 8). Te wielowarstwowe procesy biologiczne prowadzą do uwalniania mierzalnych sygnałów molekularnych do krążenia. Łączna ocena biomarkerów reprezentujących różne przedziały komórkowe może dokładniej odzwierciedlać biologiczny etap procesu niedokrwiennego (7).

Kwaśne białko fibrylarne glejowe (GFAP) jest specyficznym markerem uszkodzenia komórek astrogleju i jest uwalniane do krążenia po ostrym uszkodzeniu mózgu. Zgłoszono, że poziomy GFAP mogą zmieniać się w fazie hiperostrej i mają wartość kliniczną, szczególnie w różnicowaniu podtypów udaru (7, 8). Dlatego GFAP reprezentuje wczesną odpowiedź glejową w biologicznym oknie czasowym.

Ubikwityna C-terminalna hydrolaza L1 (UCH-L1) jest specyficzną dla neuronów enzymem cytoplazmatycznym uwalnianym do krążenia po zaburzeniu integralności błon neuronowych. Potencjał UCH-L1 do odzwierciedlania ostrego uszkodzenia neuronów i jego zależna od czasu zmiana kinetyczna zapewnia jej miejsce wśród biologicznych markerów fazy hiperostrej (7, 8).

Łańcuch lekki neurofilamentu w surowicy (sNfL) jest biomarkerem wskazującym na zaburzenie integralności strukturalnej aksonów. Ze względu na zdolność do odzwierciedlania czasowego postępu uszkodzenia aksonów, jest uważany za marker uzupełniający, który może reprezentować bardziej zaawansowane fazy procesu biologicznego (6, 7).

Białko wiążące fosfatydyloetanolaminę 1 (PEBP1) jest białkiem zaangażowanym w regulację szlaków sygnalizacji komórkowej i mechanizmów odpowiedzi na stres. Zgłoszono, że wykazuje zmiany ekspresji związane z adaptacją komórkową i odpowiedzią zapalną pod wpływem stresu niedokrwiennego (9). W tym kontekście PEBP1 jest uważany za kandydata na marker reprezentujący fazę stresu komórkowego w czasie molekularnym.

Metaloproteinaza macierzy zewnątrzkomórkowej-9 (MMP-9) jest proteazą, która odgrywa aktywną rolę w procesach zapalnych związanych z degradacją macierzy zewnątrzkomórkowej i zwiększoną przepuszczalnością bariery krew-mózg (BBB) (9, 10). W ostrym udarze niedokrwiennym wykazano, że poziomy MMP-9 wzrastają w godzinach po niedokrwieniu i są związane z uszkodzeniem tkanki i uszkodzeniem reperfuzyjnym. Ten zależny od czasu wzór wzrostu podkreśla MMP-9 jako potencjalny biomarker reprezentujący składnik dysfunkcji naczyniowej i BBB w biologicznym oknie czasowym (10).

W tym badaniu reprezentowano pięć różnych warstw biologicznych: GFAP (uszkodzenie glejowe), UCH-L1 (uszkodzenie neuronów), sNfL (utrata integralności aksonów), PEBP1 (odpowiedź na stres komórkowy) i metaloproteinaza macierzy zewnątrzkomórkowej-9 (MMP-9), reprezentujące pięć różnych warstw biologicznych. Celem jest określenie wydajności diagnostycznej tego wieloprzedziałowego podpisu molekularnego w rozróżnianiu biologicznego okna czasowego ostrego udaru niedokrwiennego (≤4,5 godziny vs. >4,5 godziny). Uzyskane wyniki zostaną zweryfikowane przez porównanie z referencyjnymi metodami opartymi na obrazowaniu i oczekuje się, że przyczynią się do obiektywnego, stosownego podejścia „zegara molekularnego” u pacjentów z udarem o nieznanym czasie wystąpienia.