Verenpohjaiset molekyylikellobiomarkkerit ennustavat akuutin iskeemisen aivohalvauksen puhkeamisen: prospektiivinen havainnointitutkimus (wakeupstroke)

Akuutti iskeeminen aivohalvaus (AIS) on yksi maailmanlaajuisesti merkittävimmistä kuolleisuuden ja pitkäaikaisen neurologisen vamman aiheuttajista. Reperfuusiohoitojen (intravenoosi trombolyysi ja mekaaninen trombektomia) menestys riippuu siitä, kuinka nopeasti niitä annetaan, ja tämä riippuu pitkälti siitä, tiedetäänkö oireiden alkamisaika. Noin 15–25 % potilaista kuitenkin kokee oireiden puhkeamisen unen aikana, joten he luokitellaan "aamulla herättyä aivohalvaus" -tapauksiksi, tai heidän oireidensa alkamisaikaa ei voida luotettavasti määrittää. Tämä vaikeuttaa hoitopäätöksiä, jotka perustuvat aikaviitekehykseen, ja johtaa siihen, että monet potilaat jäävät ilman mahdollisesti hyödyllisiä hoitoja (2).

Tällä hetkellä aivohalvauspotilaiden, joiden oireiden alkamisaika on epävarma, hoitopäätöksentekoprosessi perustuu diffuusiokytkentäkuvauksen (DWI) ja FLAIR-sekvenssien (DWI-FLAIR-epäsuhta) tai perfuusio-kuvantamismenetelmien (3,4) väliseen eroon. Vaikka nämä lähestymistavat perustuvat "kudoskellon" käsitteeseen, kehittyneisiin kuvantamistekniikoihin ei ole pääsyä kaikissa keskuksissa, ja kuvien tulkinnat voivat vaihdella keskuksien välillä (5). Siksi on tarvetta nopeille ja käytännöllisille verestä saataville biomarkkereille, jotka voivat heijastaa iskemian biologista aikaa (6, 7).

Iskeeminen aivovammaisuus luonnehtuu ajasta riippuvasta glia-aktivaatiosta, neuronikalvon eheyden häiriöstä, aksonien rappeutumisesta, solustressivasteesta ja metabolisen uudelleenohjelmoinnin prosesseista (6, 8). Nämä monikerroksiset biologiset prosessit johtavat mitattavien molekyylisignaalien vapautumiseen verenkiertoon. Eri solukomparttimentteja edustavien biomarkkereiden yhdistetty arviointi saattaa heijastaa tarkemmin iskeemisen prosessin biologista vaihetta (7).

Gliaaliset fibrillaariset happamet proteiinit (GFAP) ovat astrogliasisolujen vaurioitumisen spesifisiä merkkiaineita ja vapautuvat verenkiertoon akuutin aivovamman jälkeen. On raportoitu, että GFAP-tasot voivat muuttua hyperakuutin vaiheen aikana ja niillä on kliinistä arvoa, erityisesti aivohalvausalatyypin erottamisessa (7, 8). Siksi GFAP edustaa biologisen aikaviitekehyksen varhaista gliaalivastekomponenttia.

Ubikvitiini C-terminaalinen hydrolaasi L1 (UCH-L1) on neuroneille spesifinen sytoplasmien entsyymi, joka vapautuu verenkiertoon neuronikalvon eheyden häiriön seurauksena. UCH-L1:n kyky heijastaa akuuttia neuronivauriota ja sen ajasta riippuva kinetiikan muutos varmistavat sen paikan hyperakuutin vaiheen biologisten merkkiaineiden joukossa (7, 8).

Seerumin neurofilamenttien kevytketju (sNfL) on biomarkkeri, joka osoittaa aksonien rakenteellisen eheyden häiriötä. Sen kyvyn heijastaa aksonivaurion aikaista etenemisen vuoksi sitä pidetään täydentävänä merkkiaineena, joka saattaa edustaa biologisen prosessin kehittyneempiä vaiheita (6, 7).

Fosfatidyylietanoliamiinikytkentäproteiini 1 (PEBP1) on proteiini, joka osallistuu solun signalointireittien ja stressivastemekanismien säätelyyn. On raportoitu, että se osoittaa ekspressiomuutoksia, jotka liittyvät solun sopeutumiseen ja tulehdusvasteeseen iskeemisen stressin alaisena (9). Tässä suhteessa PEBP1:tä pidetään ehdokkaana merkkiaineena, joka edustaa molekyyliajassa solustressivaihetta.

Matriksin metalloproteinaasi-9 (MMP-9) on proteaasi, jolla on aktiivinen rooli tulehdusprosesseissa, jotka liittyvät soluväliaineen hajoamiseen ja veri-aivoesteen (BBB) läpäisevyyden lisääntymiseen (9, 10). Akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa on osoitettu, että MMP-9-tasot nousevat iskemian jälkeisinä tunteina ja liittyvät kudosvaurioon ja reperfuusiohaittaan. Tämä ajasta riippuva nousumalli korostaa MMP-9:ää potentiaalisena biomarkkerina, joka edustaa biologisen aikaviitekehyksen verisuoni- ja BBB-toimintahäiriökomponenttia (10).

Tässä tutkimuksessa edustettiin viittä erilaista biologista kerrosta: GFAP (gliavaurio), UCH-L1 (neuronivaurio), sNfL (aksonien eheyden menetys), PEBP1 (solustressivaste) ja matriksin metalloproteinaasi-9 (MMP-9). Tavoitteena on määrittää tämän monikomparttimenttisen molekyylisignaalin diagnostinen suorituskyky erottaessaan akuutin iskeemisen aivohalvauksen biologinen aikaviitekehys (≤4,5 tuntia vs. >4,5 tuntia). Saatuja tuloksia validoidaan vertaamalla niitä kuvantamiseen perustuviin vertailumenetelmiin, ja niiden odotetaan edistävän objektiivista, sovellettavaa "molekyylikello" -lähestymistapaa aivohalvauspotilailla, joiden oireiden alkamisaika on tuntematon.