Bloedgebaseerde moleculaire klok-biomarkers voorspellen het ontstaan van acute ischemische beroerte: een prospectieve observationele studie (wakeupstroke)

Acuut ischemisch cerebrovasculair accident (AIS) is wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van mortaliteit en langdurige neurologische invaliditeit. Het succes van reperfusietherapieën (intraveneuze trombolyse en mechanische trombectomie) hangt af van hoe snel ze worden toegediend, en dit hangt grotendeels af van het weten wanneer de symptomen begonnen. Ongeveer 15-25% van de patiënten ervaart echter het begin van symptomen tijdens de slaap en wordt daarom geclassificeerd als "wake-up strokes", of hun aanvangstijd kan niet betrouwbaar worden vastgesteld. Dit bemoeilijkt behandelbeslissingen op basis van het tijdvenster en resulteert in veel patiënten die potentieel gunstige behandelingen worden onthouden (2).

Momenteel is het besluitvormingsproces voor beroertepatiënten met onzekere aanvangstijd gebaseerd op het verschil tussen diffusie-gewogen beeldvorming (DWI) en FLAIR-sequenties (DWI-FLAIR mismatch) of perfusiebeeldvormingsmethoden (3,4). Hoewel deze benaderingen gebaseerd zijn op het concept van de "weefselklok", is toegang tot geavanceerde beeldvormingstechnieken niet in elk centrum beschikbaar, en kunnen beeldinterpretaties variëren tussen centra (5). Daarom is er behoefte aan snelle en haalbare bloed-gebaseerde biomarkers die de biologische tijd van ischemie kunnen weerspiegelen (6, 7).

Ischemisch hersenletsel wordt gekenmerkt door tijdsafhankelijke gliale activering, verstoring van de neuronale membraanintegriteit, axonale degeneratie, cellulaire stressrespons en metabole herprogrammeringsprocessen (6, 8). Deze gelaagde biologische processen leiden tot het vrijkomen van meetbare moleculaire signalen in de circulatie. De gecombineerde evaluatie van biomarkers die verschillende cellulaire compartimenten vertegenwoordigen, kan de biologische fase van het ischemische proces nauwkeuriger weerspiegelen (7).

Gliaal fibrillair zuur eiwit (GFAP) is een specifieke marker van astrogliale celschade en komt vrij in de circulatie na acuut hersenletsel. Er is gerapporteerd dat GFAP-niveaus kunnen veranderen tijdens de hyperacute fase en klinische waarde hebben, met name bij het onderscheiden van beroertesubtypen (7, 8). Daarom vertegenwoordigt GFAP de vroege gliale responscomponent van het biologische tijdvenster.

Ubiquitine C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) is een neuron-specifiek cytoplasmatisch enzym dat vrijkomt in de circulatie na verstoring van de neuronale membraanintegriteit. Het potentieel van UCH-L1 om acute neuronale schade te weerspiegelen en zijn tijdsafhankelijke kinetische verandering zorgen voor zijn plaats onder de biologische markers van de hyperacute fase (7, 8).

Serum neurofilament lichtketen (sNfL) is een biomarker die verstoring van de axonale structurele integriteit aangeeft. Vanwege zijn vermogen om de temporele progressie van axonale schade te weerspiegelen, wordt het beschouwd als een complementaire marker die meer gevorderde fasen van het biologische proces kan vertegenwoordigen (6, 7).

Fosfatidylethanolamine Bindend Eiwit 1 (PEBP1) is een eiwit betrokken bij het reguleren van cellulaire signaalwegen en stressresponsmechanismen. Er is gerapporteerd dat het expressieveranderingen vertoont die geassocieerd zijn met cellulaire aanpassing en inflammatoire respons onder ischemische stress (9). In dit opzicht wordt PEBP1 beschouwd als een kandidaat-marker die de cellulaire stressfase in moleculaire timing vertegenwoordigt.

Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) is een protease dat een actieve rol speelt in inflammatoire processen geassocieerd met extracellulaire matrixafbraak en verhoogde bloed-hersenbarrière (BBB) permeabiliteit (9, 10). Bij acuut ischemisch cerebrovasculair accident is aangetoond dat MMP-9-niveaus toenemen in de uren na ischemie en geassocieerd zijn met weefselschade en reperfusieletsel. Dit tijdsafhankelijke toenamepatroon benadrukt MMP-9 als een potentiële biomarker die de vasculaire en BBB-disfunctiecomponent van het biologische tijdvenster vertegenwoordigt (10).

In deze studie werden vijf verschillende biologische lagen vertegenwoordigd: GFAP (gliale schade), UCH-L1 (neuronale schade), sNfL (verlies van axonale integriteit), PEBP1 (cellulaire stressrespons) en Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), die vijf verschillende biologische lagen vertegenwoordigen. Het doel is om de diagnostische prestaties van deze multi-compartimentele moleculaire signatuur te bepalen bij het onderscheiden van het biologische tijdvenster van acuut ischemisch cerebrovasculair accident (≤4,5 uur vs. >4,5 uur). De verkregen resultaten zullen worden gevalideerd door vergelijking met beeldvormingsgebaseerde referentiemethoden en worden verwacht bij te dragen aan een objectieve, toepasbare "moleculaire klok"-benadering bij beroertepatiënten met onbekende aanvangstijd.