Biomarcadores del Reloj Molecular Basados en Sangre Predicen el Inicio del Accidente Cerebrovascular Isquémico Agudo: Un Estudio Observacional Prospectivo (wakeupstroke)
El Papel de los Biomarcadores del Reloj Molecular Basados en Sangre en la Predicción del Momento de Inicio del Accidente Cerebrovascular Isquémico Agudo: Un Estudio Observacional Prospectivo
El accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACIA) es una de las principales causas de mortalidad y discapacidad neurológica a largo plazo en todo el mundo. El éxito de las terapias de reperfusión (trombólisis intravenosa y trombectomía mecánica) depende de la rapidez con la que se administran, y esto depende en gran medida de conocer cuándo comenzaron los síntomas. Sin embargo, aproximadamente el 15-25% de los pacientes experimentan el inicio de los síntomas durante el sueño y, por lo tanto, se clasifican como "accidentes cerebrovasculares al despertar", o no se puede determinar de manera confiable el momento de inicio. Esto complica las decisiones de tratamiento basadas en la ventana de tiempo y resulta en que muchos pacientes se vean privados de tratamientos potencialmente beneficiosos (2).
Actualmente, el proceso de toma de decisiones para pacientes con accidente cerebrovascular con tiempo de inicio incierto se basa en la discrepancia entre las secuencias de imágenes ponderadas por difusión (DWI) y FLAIR (desajuste DWI-FLAIR) o métodos de imagen de perfusión (3,4). Aunque estos enfoques se basan en el concepto del "reloj tisular", el acceso a técnicas de imagen avanzadas no está disponible en todos los centros, y las interpretaciones de imágenes pueden variar entre centros (5). Por lo tanto, existe la necesidad de biomarcadores sanguíneos rápidos y factibles que puedan reflejar el tiempo biológico de la isquemia (6, 7).
La lesión cerebral isquémica se caracteriza por la activación glial dependiente del tiempo, la alteración de la integridad de la membrana neuronal, la degeneración axonal, la respuesta al estrés celular y los procesos de reprogramación metabólica (6, 8). Estos procesos biológicos de múltiples capas conducen a la liberación de señales moleculares medibles en la circulación. La evaluación combinada de biomarcadores que representan diferentes compartimentos celulares puede reflejar con mayor precisión la etapa biológica del proceso isquémico (7).
La proteína ácida fibrilar glial (GFAP) es un marcador específico del daño de las células astrogliales y se libera en la circulación después de una lesión cerebral aguda. Se ha informado que los niveles de GFAP pueden cambiar durante la fase hiperaguda y tienen valor clínico, particularmente en la distinción de subtipos de accidente cerebrovascular (7, 8). Por lo tanto, la GFAP representa el componente de respuesta glial temprana de la ventana de tiempo biológico.
La hidrolasa L1 del extremo C de la ubiquitina (UCH-L1) es una enzima citoplasmática específica de las neuronas que se libera en la circulación tras la alteración de la integridad de la membrana neuronal. El potencial de la UCH-L1 para reflejar el daño neuronal agudo y su cambio cinético dependiente del tiempo aseguran su lugar entre los marcadores biológicos de la fase hiperaguda (7, 8).
La cadena ligera de neurofilamento sérico (sNfL) es un biomarcador que indica la alteración de la integridad estructural axonal. Debido a su capacidad para reflejar la progresión temporal del daño axonal, se considera un marcador complementario que puede representar fases más avanzadas del proceso biológico (6, 7).
La proteína de unión a fosfatidiletanolamina 1 (PEBP1) es una proteína involucrada en la regulación de las vías de señalización celular y los mecanismos de respuesta al estrés. Se ha informado que exhibe cambios de expresión asociados con la adaptación celular y la respuesta inflamatoria bajo estrés isquémico (9). En este sentido, la PEBP1 se considera un marcador candidato que representa la fase de estrés celular en el tiempo molecular.
La metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9) es una proteasa que juega un papel activo en los procesos inflamatorios asociados con la degradación de la matriz extracelular y el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) (9, 10). En el accidente cerebrovascular isquémico agudo, se ha demostrado que los niveles de MMP-9 aumentan en las horas posteriores a la isquemia y están asociados con el daño tisular y la lesión por reperfusión. Este patrón de aumento dependiente del tiempo destaca a la MMP-9 como un biomarcador potencial que representa el componente de disfunción vascular y de la BHE de la ventana de tiempo biológico (10).
En este estudio, se representaron cinco capas biológicas diferentes: GFAP (daño glial), UCH-L1 (daño neuronal), sNfL (pérdida de integridad axonal), PEBP1 (respuesta al estrés celular) y metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9), que representan cinco capas biológicas diferentes. El objetivo es determinar el rendimiento diagnóstico de esta firma molecular multicompartimental para distinguir la ventana de tiempo biológico del accidente cerebrovascular isquémico agudo (≤4,5 horas vs. >4,5 horas). Los resultados obtenidos se validarán mediante comparación con métodos de referencia basados en imágenes y se espera que contribuyan a un enfoque de "reloj molecular" objetivo y aplicable en pacientes con accidente cerebrovascular con tiempo de inicio desconocido.
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
El ictus isquémico agudo (IIA) es una de las principales causas de mortalidad y discapacidad neurológica a largo plazo en todo el mundo. La eficacia de las terapias de reperfusión, incluida la trombólisis intravenosa y la trombectomía mecánica, depende en gran medida del tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas. Por lo tanto, la determinación del momento de inicio de los síntomas es un componente crítico para la elegibilidad del tratamiento. Sin embargo, una proporción sustancial de pacientes presenta síntomas de ictus de inicio desconocido, más comúnmente porque los síntomas se desarrollan durante el sueño (ictus al despertar) o porque no se puede establecer de forma fiable el momento exacto de inicio. Esta incertidumbre puede impedir que los pacientes elegibles reciban terapias de reperfusión dependientes del tiempo.
La toma de decisiones clínicas actual en pacientes con tiempo de inicio incierto se basa en gran medida en enfoques basados en imágenes que intentan estimar la etapa biológica de la isquemia. El concepto de desajuste entre la imagen ponderada en difusión y la inversión-recuperación con atenuación de líquido (DWI-FLAIR) es el método más utilizado y se basa en la hipótesis de que la evolución de la señal tisular refleja la duración de la isquemia. Las técnicas avanzadas de imagen de perfusión también se han incorporado a la práctica clínica. Sin embargo, estos métodos de imagen requieren equipos especializados y experiencia, pueden no estar disponibles en todos los centros, y su interpretación puede variar entre instituciones. En consecuencia, existe un interés creciente en identificar biomarcadores circulantes que puedan reflejar la cronología biológica de la lesión isquémica.
La lesión cerebral isquémica inicia una compleja cascada de procesos fisiopatológicos que involucran la activación astroglial, la disrupción de la membrana neuronal, la lesión axonal, la señalización inflamatoria, las respuestas al estrés celular y la disfunción vascular. Estos procesos evolucionan dinámicamente con el tiempo y conducen a la liberación de componentes moleculares medibles en la circulación sistémica. Por lo tanto, los biomarcadores que reflejan diferentes compartimentos celulares de la unidad neurovascular pueden proporcionar información complementaria sobre la evolución temporal de la lesión isquémica.
Se han identificado varios biomarcadores candidatos que representan diferentes aspectos biológicos de este proceso. La proteína ácida fibrilar glial (GFAP) es una proteína estructural específica de los astrocitos que refleja la lesión astroglial y la activación glial temprana tras un daño cerebral agudo. La hidrolasa L1 del extremo C de la ubiquitina (UCH-L1) es una enzima citoplasmática específica de las neuronas liberada tras la disrupción de la membrana neuronal y se ha propuesto como un indicador de lesión neuronal aguda. La cadena ligera del neurofilamento sérico (sNfL) es un componente estructural del citoesqueleto axonal y se considera un marcador de degeneración axonal y daño neuronal estructural. La proteína 1 de unión a fosfatidiletanolamina (PEBP1), también conocida como proteína inhibidora de la quinasa Raf, está involucrada en la regulación de las vías de señalización celular y las respuestas al estrés, y puede reflejar la adaptación celular al estrés isquémico. La metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9) está asociada con la activación inflamatoria, la degradación de la matriz extracelular y la disfunción de la barrera hematoencefálica durante la evolución de la lesión cerebral isquémica.
La evaluación combinada de biomarcadores que representan múltiples capas biológicas de la unidad neurovascular puede proporcionar una representación más completa de la dinámica temporal de la lesión isquémica que los enfoques de marcador único. Una estrategia multi-biomarcador tiene el potencial de capturar diferentes fases de la cascada isquémica, incluyendo la activación glial, el daño neuronal, la lesión axonal, la respuesta al estrés celular y la disfunción vascular.
El presente estudio tiene como objetivo investigar si un panel de biomarcadores de múltiples compartimentos puede contribuir a la estimación de la cronología biológica del ictus isquémico agudo. Al evaluar biomarcadores circulantes que representan diferentes componentes de la unidad neurovascular, el estudio busca explorar la viabilidad de una firma molecular basada en sangre que refleje la evolución temporal de la lesión isquémica.
Los hallazgos de este estudio pueden contribuir al desarrollo de un enfoque biológicamente informado para estimar el tiempo del ictus y pueden respaldar la toma de decisiones clínicas en pacientes que presentan un inicio de síntomas incierto, particularmente en entornos donde las técnicas de imagen avanzadas no están fácilmente disponibles.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Izmir, Turquía (Türkiye), 35220
- Izmir Katip Çelebi University Ataturk Research and Training Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo cuyo tiempo de inicio es desconocido o que presentan un accidente cerebrovascular al despertar.
Se analizarán muestras de suero/plasma obtenidas de muestras de sangre venosa tomadas durante la práctica clínica rutinaria en todos los pacientes para determinar los niveles de GFAP, UCH-L1, sNfL, PEBP1 y MMP-9. Los datos demográficos de los pacientes, características clínicas, puntuaciones NIHSS y hallazgos de resonancia magnética (RM) (especialmente el estado de desajuste DWI-FLAIR) se registrarán del sistema de registro electrónico de pacientes. El rendimiento del panel molecular multicompartimental formado por los niveles de biomarcadores obtenidos para distinguir la ventana de tiempo biológico del accidente cerebrovascular isquémico agudo (≤4,5 horas vs. >4,5 horas) se evaluará comparándolo con el método de referencia basado en imágenes.
Descripción
Criterios de inclusión:
- Tener 18 años de edad o más
- Presencia de déficit neurológico focal agudo
- Presentación dentro de ≤24 horas desde la última vez que el paciente estaba bien
Criterios de exclusión:
- Hemorragia intracraneal
- Infección activa o sepsis
- Cirugía mayor/traumatismo en los últimos 14 días
- Enfermedad autoinmune activa
- Accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses
- Terapia inmunosupresora
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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ACCIDENTE CEREBROVASCULAR AGUDO PRESENTADO EN EL SERVICIO DE URGENCIAS-1
ACCIDENTE CEREBROVASCULAR AGUDO QUE ACUDE AL SERVICIO DE URGENCIAS (ACCIDENTE CEREBROVASCULAR PRESENCIADO, ACCIDENTE CEREBROVASCULAR CON OCURRENCIA CONOCIDA)
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ACUTE WAKE UP STROKE PRESENTING TO THE EMERGENCY DEPARTMENT-2
ICTUS AL DESPERTAR (Sin Testigos y Hora de Inicio Desconocida)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Rendimiento diagnóstico del panel de biomarcadores múltiples para identificar la ventana de tiempo biológica del accidente cerebrovascular isquémico agudo (≤4,5 horas vs >4,5 horas desde el inicio de los síntomas)
Periodo de tiempo: Al ingreso en el servicio de urgencias.
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El resultado principal será la capacidad del panel combinado de biomarcadores (GFAP, UCH-L1, sNfL, PEBP1 y MMP-9) medido en muestras de sangre al ingreso para discriminar entre pacientes que se presentan dentro de ≤4,5 horas frente a >4,5 horas después del inicio de los síntomas.
El rendimiento diagnóstico se evaluará mediante el análisis de la curva ROC (característica operativa del receptor) y se informará como el área bajo la curva (AUC), la sensibilidad, la especificidad y los valores de corte óptimos.
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Al ingreso en el servicio de urgencias.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Rendimiento diagnóstico de biomarcadores individuales
Periodo de tiempo: En el momento del ingreso en el servicio de urgencias.
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La precisión diagnóstica de cada biomarcador (GFAP, UCH-L1, sNfL, PEBP1 y MMP-9) se evaluará individualmente para distinguir ≤4,5 horas frente a >4,5 horas desde el inicio de los síntomas mediante el análisis de la curva ROC.
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En el momento del ingreso en el servicio de urgencias.
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Asociación entre niveles de biomarcadores y métodos de referencia basados en imágenes
Periodo de tiempo: Imagen de referencia obtenida al ingreso hospitalario.
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Los niveles de biomarcadores circulantes se compararán con los hallazgos de imagen utilizados para estimar el momento del ictus (por ejemplo, la discrepancia DWI-FLAIR u otros parámetros de imagen clínicamente disponibles) para evaluar la concordancia entre los indicadores moleculares y basados en imagen del momento isquémico.
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Imagen de referencia obtenida al ingreso hospitalario.
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Valor diagnóstico incremental del modelo de biomarcadores combinado
Periodo de tiempo: Al ingreso en el departamento de urgencias.
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Evaluaremos modelos multivariables que incluyan el panel de biomarcadores para ver si analizar los biomarcadores juntos ofrece una mejor precisión diagnóstica que examinar cada biomarcador por separado.
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Al ingreso en el departamento de urgencias.
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Correlación entre los niveles de biomarcadores circulantes y el volumen del infarto en la imagen ponderada por difusión (DWI)
Periodo de tiempo: Imágenes basales obtenidas durante la evaluación diagnóstica inicial tras el ingreso hospitalario.
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Se evaluará la relación entre las concentraciones de biomarcadores al ingreso (GFAP, UCH-L1, sNfL, PEBP1 y MMP-9) y el volumen del infarto medido en la resonancia magnética de difusión (DWI) para explorar la asociación entre los marcadores moleculares de la lesión isquémica y la extensión del infarto cerebral. Se realizarán análisis de correlación para determinar si los niveles de biomarcadores reflejan la carga de infarto.
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Imágenes basales obtenidas durante la evaluación diagnóstica inicial tras el ingreso hospitalario.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: BORA, MD PhD, Izmir Katip Çelebi University Faculty of Medicine
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Simats A, Ramiro L, Garcia-Berrocoso T, Brianso F, Gonzalo R, Martin L, Sabe A, Gill N, Penalba A, Colome N, Sanchez A, Canals F, Bustamante A, Rosell A, Montaner J. A Mouse Brain-based Multi-omics Integrative Approach Reveals Potential Blood Biomarkers for Ischemic Stroke. Mol Cell Proteomics. 2020 Dec;19(12):1921-1936. doi: 10.1074/mcp.RA120.002283. Epub 2020 Aug 31.
- Liu F, Chen C, Chen C, Parsons MW, Li G, Lin L; INSPIRE Study Group. Salvageable Time Window: Tissue Clock After Acute Ischemic Stroke Onset. Stroke. 2025 Nov;56(11):3165-3174. doi: 10.1161/STROKEAHA.125.051780. Epub 2025 Aug 7.
- Zhang YL, Zhang JF, Wang XX, Wang Y, Anderson CS, Wu YC. Wake-up stroke: imaging-based diagnosis and recanalization therapy. J Neurol. 2021 Nov;268(11):4002-4012. doi: 10.1007/s00415-020-10055-7. Epub 2020 Jul 15.
- Ho JP, Powers WJ. Contemporary Management of Acute Ischemic Stroke. Annu Rev Med. 2025 Jan;76(1):417-429. doi: 10.1146/annurev-med-050823-094312. Epub 2025 Jan 16.
- Zhu F, Wang Z, Song J, Ji Y. Correlation analysis of inflammatory markers with the short-term prognosis of acute ischaemic stroke. Sci Rep. 2024 Aug 1;14(1):17772. doi: 10.1038/s41598-024-66279-4.
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- IZMIR-KCU-02
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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