Blutbasierte molekulare Uhr-Biomarker sagen den Beginn eines akuten ischämischen Schlaganfalls voraus: Eine prospektive Beobachtungsstudie (wakeupstroke)

Der akute ischämische Schlaganfall (AIS) ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für Mortalität und langfristige neurologische Behinderungen. Der Erfolg von Reperfusionstherapien (intravenöse Thrombolyse und mechanische Thrombektomie) hängt davon ab, wie schnell sie verabreicht werden, und dies hängt weitgehend davon ab, wann die Symptome begannen. Allerdings erleben etwa 15-25% der Patienten den Symptombeginn während des Schlafs und werden daher als "Aufwachschlaganfälle" klassifiziert, oder ihre Beginnzeit kann nicht zuverlässig bestimmt werden. Dies erschwert Behandlungsentscheidungen basierend auf dem Zeitfenster und führt dazu, dass viele Patienten potenziell vorteilhaften Behandlungen entzogen werden (2).

Derzeit basiert der Entscheidungsprozess für Schlaganfallpatienten mit unsicherer Beginnzeit auf der Diskrepanz zwischen diffusionsgewichteter Bildgebung (DWI) und FLAIR-Sequenzen (DWI-FLAIR-Mismatch) oder Perfusionsbildgebungsmethoden (3,4). Obwohl diese Ansätze auf dem Konzept der "Gewebe-Uhr" basieren, ist der Zugang zu fortschrittlichen Bildgebungstechniken nicht in jedem Zentrum verfügbar, und Bildinterpretationen können zwischen Zentren variieren (5). Daher besteht ein Bedarf an schnellen und praktikablen blutbasierten Biomarkern, die die biologische Zeit der Ischämie widerspiegeln können (6, 7).

Die ischämische Hirnschädigung ist gekennzeichnet durch zeitabhängige gliale Aktivierung, Störung der neuronalen Membranintegrität, axonale Degeneration, zelluläre Stressantwort und metabolische Reprogrammierungsprozesse (6, 8). Diese mehrschichtigen biologischen Prozesse führen zur Freisetzung messbarer molekularer Signale in den Kreislauf. Die kombinierte Bewertung von Biomarkern, die verschiedene zelluläre Kompartimente repräsentieren, kann die biologische Phase des ischämischen Prozesses genauer widerspiegeln (7).

Das gliale fibrilläre saure Protein (GFAP) ist ein spezifischer Marker für Astrogliazellschäden und wird nach akuter zerebraler Verletzung in den Kreislauf freigesetzt. Es wurde berichtet, dass GFAP-Spiegel sich während der hyperakuten Phase ändern können und klinischen Wert haben, insbesondere bei der Unterscheidung von Schlaganfall-Subtypen (7, 8). Daher repräsentiert GFAP die frühe gliale Reaktionskomponente des biologischen Zeitfensters.

Ubiquitin C-terminale Hydrolase L1 (UCH-L1) ist ein neuronenspezifisches zytoplasmatisches Enzym, das nach Störung der neuronalen Membranintegrität in den Kreislauf freigesetzt wird. Das Potenzial von UCH-L1, akute neuronale Schäden widerzuspiegeln und seine zeitabhängige kinetische Veränderung sichern seinen Platz unter den biologischen Markern der hyperakuten Phase (7, 8).

Die Serum-Neurofilament-Leichtkette (sNfL) ist ein Biomarker, der die Störung der axonalen strukturellen Integrität anzeigt. Aufgrund ihrer Fähigkeit, den zeitlichen Verlauf der axonalen Schädigung widerzuspiegeln, wird sie als komplementärer Marker betrachtet, der fortgeschrittenere Phasen des biologischen Prozesses repräsentieren kann (6, 7).

Phosphatidylethanolamin-Bindungsprotein 1 (PEBP1) ist ein Protein, das an der Regulation zellulärer Signalwege und Stressantwortmechanismen beteiligt ist. Es wurde berichtet, dass es unter ischämischem Stress Expressionsänderungen zeigt, die mit zellulärer Anpassung und Entzündungsreaktion verbunden sind (9). In dieser Hinsicht wird PEBP1 als Kandidatenmarker betrachtet, der die zelluläre Stressphase in der molekularen Zeitgebung repräsentiert.

Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9) ist eine Protease, die eine aktive Rolle in Entzündungsprozessen spielt, die mit dem Abbau der extrazellulären Matrix und erhöhter Blut-Hirn-Schranken (BHS)-Permeabilität verbunden sind (9, 10). Beim akuten ischämischen Schlaganfall wurde gezeigt, dass MMP-9-Spiegel in den Stunden nach der Ischämie ansteigen und mit Gewebeschäden und Reperfusionsschäden assoziiert sind. Dieses zeitabhängige Anstiegsmuster unterstreicht MMP-9 als potenziellen Biomarker, der die vaskuläre und BHS-Dysfunktionskomponente des biologischen Zeitfensters repräsentiert (10).

In dieser Studie wurden fünf verschiedene biologische Schichten repräsentiert: GFAP (gliale Schädigung), UCH-L1 (neuronale Schädigung), sNfL (Verlust der axonalen Integrität), PEBP1 (zelluläre Stressantwort) und Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9), die fünf verschiedene biologische Schichten repräsentieren. Das Ziel ist es, die diagnostische Leistungsfähigkeit dieser multikompartimentellen molekularen Signatur bei der Unterscheidung des biologischen Zeitfensters des akuten ischämischen Schlaganfalls (≤4,5 Stunden vs. >4,5 Stunden) zu bestimmen. Die erzielten Ergebnisse werden durch Vergleich mit bildgebungsbasierten Referenzmethoden validiert und sollen zu einem objektiven, anwendbaren "molekularen Uhr"-Ansatz bei Schlaganfallpatienten mit unbekannter Beginnzeit beitragen.