Biomarcatori dell'Orologio Molecolare Basati sul Sangue Predicono l'Esordio dell'Ictus Ischemico Acuto: Uno Studio Osservazionale Prospettico (wakeupstroke)

L'ictus ischemico acuto (AIS) è una delle principali cause di mortalità e disabilità neurologica a lungo termine in tutto il mondo. Il successo delle terapie di riperfusione (trombolisi endovenosa e trombectomia meccanica) dipende dalla rapidità con cui vengono somministrate, e ciò dipende in gran parte dalla conoscenza dell'orario di insorgenza dei sintomi. Tuttavia, circa il 15-25% dei pazienti manifesta l'insorgenza dei sintomi durante il sonno e viene quindi classificato come "ictus al risveglio", oppure il loro orario di insorgenza non può essere determinato in modo affidabile. Ciò complica le decisioni terapeutiche basate sulla finestra temporale e comporta che molti pazienti siano privati di trattamenti potenzialmente benefici (2).

Attualmente, il processo decisionale per i pazienti con ictus con orario di insorgenza incerto si basa sulla discrepanza tra le sequenze di imaging pesato in diffusione (DWI) e FLAIR (mismatch DWI-FLAIR) o sui metodi di imaging di perfusione (3,4). Sebbene questi approcci si basino sul concetto dell'"orologio tissutale", l'accesso a tecniche di imaging avanzate non è disponibile in ogni centro e le interpretazioni delle immagini possono variare tra i centri (5). Pertanto, è necessario disporre di biomarcatori rapidi e fattibili basati sul sangue che possano riflettere il tempo biologico dell'ischemia (6, 7).

Il danno cerebrale ischemico è caratterizzato da attivazione gliale dipendente dal tempo, interruzione dell'integrità della membrana neuronale, degenerazione assonale, risposta allo stress cellulare e processi di riprogrammazione metabolica (6, 8). Questi processi biologici multistrato portano al rilascio di segnali molecolari misurabili nella circolazione. La valutazione combinata di biomarcatori che rappresentano diversi compartimenti cellulari può riflettere in modo più accurato la fase biologica del processo ischemico (7).

La proteina acida fibrillare gliale (GFAP) è un marcatore specifico del danno delle cellule astrogliali e viene rilasciata nella circolazione dopo un danno cerebrale acuto. È stato riportato che i livelli di GFAP possono cambiare durante la fase iperacuta e hanno valore clinico, in particolare nel distinguere i sottotipi di ictus (7, 8). Pertanto, la GFAP rappresenta la componente della risposta gliale precoce della finestra temporale biologica.

L'idrolasi L1 C-terminale dell'ubiquitina (UCH-L1) è un enzima citoplasmatico specifico dei neuroni rilasciato nella circolazione in seguito all'interruzione dell'integrità della membrana neuronale. Il potenziale dell'UCH-L1 di riflettere il danno neuronale acuto e la sua variazione cinetica dipendente dal tempo ne assicurano il posto tra i marcatori biologici della fase iperacuta (7, 8).

La catena leggera del neurofilamento sierico (sNfL) è un biomarcatore che indica l'interruzione dell'integrità strutturale assonale. A causa della sua capacità di riflettere la progressione temporale del danno assonale, è considerato un marcatore complementare che può rappresentare fasi più avanzate del processo biologico (6, 7).

La proteina legante la fosfatidiletanolamina 1 (PEBP1) è una proteina coinvolta nella regolazione delle vie di segnalazione cellulare e dei meccanismi di risposta allo stress. È stato riportato che mostra cambiamenti di espressione associati all'adattamento cellulare e alla risposta infiammatoria sotto stress ischemico (9). A questo riguardo, la PEBP1 è considerata un marcatore candidato che rappresenta la fase di stress cellulare nel timing molecolare.

La metalloproteinasi di matrice-9 (MMP-9) è una proteasi che svolge un ruolo attivo nei processi infiammatori associati alla degradazione della matrice extracellulare e all'aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB) (9, 10). Nell'ictus ischemico acuto, è stato dimostrato che i livelli di MMP-9 aumentano nelle ore successive all'ischemia e sono associati al danno tissutale e al danno da riperfusione. Questo pattern di aumento dipendente dal tempo evidenzia la MMP-9 come potenziale biomarcatore che rappresenta la componente della disfunzione vascolare e della BBB della finestra temporale biologica (10).

In questo studio, sono state rappresentate cinque diverse componenti biologiche: GFAP (danno gliale), UCH-L1 (danno neuronale), sNfL (perdita di integrità assonale), PEBP1 (risposta allo stress cellulare) e metalloproteinasi di matrice-9 (MMP-9), che rappresentano cinque diversi strati biologici. L'obiettivo è determinare le prestazioni diagnostiche di questa firma molecolare multicompartimentale nel distinguere la finestra temporale biologica dell'ictus ischemico acuto (≤4,5 ore vs. >4,5 ore). I risultati ottenuti saranno validati mediante confronto con metodi di riferimento basati sull'imaging e si prevede che contribuiscano a un approccio "orologio molecolare" oggettivo e applicabile nei pazienti con ictus con orario di insorgenza sconosciuto.