RN1701注射による再発／難治性B細胞リンパ腫の治療

適格基準：

1. 自発的な参加；研究の完全な理解と、標準治療に含まれない研究関連手順の前に行われる書面によるインフォームドコンセントの提供；追跡調査への遵守の意思。
2. 年齢18歳～75歳；性別不問。
3. ECOGパフォーマンスステータス0-1。
4. 組織学的に確認された大B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、またはDLBCLへと形質転換した低悪性度リンパ腫；CD19および/またはCD20陽性。
5. ルガノ基準に基づく少なくとも1つの測定可能な病変：リンパ節病変の最長径＞1.5 cm、節外病変＞1.0 cm。

6. 事前治療の反応は以下のいずれかを満たす必要があります：

   • 大B細胞リンパ腫、グレード3B濾胞性リンパ腫、形質転換した低悪性度リンパ腫：
   i. 原発性難治性で自家CAR-Tの適格でない/受けられない：一次治療の2サイクル以上後の最良反応PD、または4サイクル以上後のSD。
   ii. 一次化学免疫療法でCR達成後12ヶ月以内の再発。
   iii. 自家造血幹細胞移植後12ヶ月以内の再発/進行。
   iv. 2ライン以上の事前治療（自家CAR-Tを含む）に難治性、再発後、または進行：最新レジメンの2サイクル以上後の最良反応PDまたはSD。
   v. 形質転換した低悪性度リンパ腫：iNHLのための事前化学療法と形質転換後の1つ以上の全身的レジメン、上記の難治性/再発基準を満たす。

   • グレード1、2、または3A濾胞性リンパ腫：
   i. 原発性難治性で自家CAR-Tの適格でない/受けられない：一次治療の2サイクル以上後の最良反応PD。
   ii. 2ライン以上の事前治療（自家CAR-Tを含む）に難治性、再発後、または進行：最新レジメンの2サイクル以上後の最良反応PDまたはSD。

   • マントル細胞リンパ腫：
   i. 原発性難治性で自家CAR-Tの適格でない/受けられない：一次治療の2サイクル以上後の最良反応PD、または4サイクル以上後のSD。
   ii. 2ライン以上の事前治療（自家CAR-Tを含む）に難治性、再発後、または進行：最新レジメンの2サイクル以上後の最良反応PDまたはSD。

7. 推定余命3ヶ月以上。

8. スクリーニング検査値（1回再検査可）：

   • ヘモグロビン≧8.0 g/dL（7日以内の輸血なし）。
   • 血小板≧50×10⁹/L（7日以内の輸血なし）。
   • 好中球絶対数≧1.0×10⁹/L（検査7日以内に使用されていない場合、成長因子サポート可）。
   • AST/ALT≦3×ULN（肝臓浸潤の場合は≦5×ULN）。
   • 血清クレアチニン≦1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス≧60 mL/min（Cockcroft-Gault法）。
   • 総ビリルビン≦2×ULN（肝臓浸潤の場合は≦3×ULN）；先天性ビリルビン代謝異常（例：ギルバート症候群：直接ビリルビン≦1.5×ULN）を除く。
   • INR、PT、APTT＜1.5×ULN。
9. 事前抗癌療法による有害事象（脱毛、悪心、および上記検査値を除く）は、ベースラインで安定化または≦グレード1に改善している必要があります。
10. 妊娠可能な女性は、スクリーニング時およびシクロホスファミド/フルダラビン初回投与前にも高感度血清β-hCG妊娠検査で陰性である必要があります。
11. 生殖可能な被験者は、研究療法完了後12ヶ月以上、効果的な避妊法を使用する必要があります。

除外基準：

• 以下のいずれかの状態を有する被験者は、本試験の対象外です：

  1. B細胞非ホジキンリンパ腫以外の悪性腫瘍の既往診断または治療歴（以下を除く）：

     • 治癒的治療を受け、登録前2年以上活動性疾患の証拠がない悪性腫瘍；または
     • 適切に治療され、現在疾患の証拠がない非黒色腫皮膚癌。

  2. 規定の期間内（リンパ球除去前）の事前抗癌療法：

     • 7日以内の中枢神経系予防（例：髄腔内メトトレキサートおよび/またはシタラビン）；
     • 14日以内の細胞傷害性化学療法または放射線療法；
     • 14日以内または5半減期以内（いずれか長い方）の低分子標的療法またはエピジェネティック療法；
     • 21日以内または5半減期以内（いずれか短い方）のモノクローナル抗体、二重特異性抗体、または抗体薬物複合体；
     • 28日以内の試験薬または侵襲的試験機器（その療法も試験的な場合、28日のウォッシュアウトが適用される）；
     • 100日以内の自家造血幹細胞移植またはCD19指向自家CAR-T療法。
  3. CD19指向自家CAR-T以外の自家細胞療法または遺伝子療法。
  4. 同種細胞療法（CAR-Tを含む）または遺伝子療法。
  5. 事前同種造血幹細胞移植。
  6. 陽性のドナー特異的抗体（DSA）。

  7. 以下の高リスク特徴の少なくとも1つ：

     • 全測定可能病変の垂直径積和（SPD）≧100 cm²；
     • 巨大病変：単一腫瘤≧7.5 cm；最大径が胸郭径の1/3を超える縦隔腫瘤；
     • スクリーニング時に緊急介入を必要とする閉塞性/圧迫性緊急事態（例：腸閉塞、血管圧迫）。
  8. 活動性中枢神経系浸潤（症状ありまたは脳脊髄液/画像陽性）；既往の中枢神経系疾患で現在寛解中（無症状で脳脊髄液および画像陰性）の被験者は対象。
  9. 重大な出血素因：消化管出血、出血性膀胱炎、凝固異常、脾機能亢進（検査/超音波での脾腫、血球減少、過形成骨髄）または継続的抗凝固療法。
  10. 慢性的な併用全身性コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤（以下を除く）：局所、眼、関節内、鼻または吸入コルチコステロイド；予防的短期ステロイド（例：造影剤アレルギー）。

  11. 重度の基礎医学的状態：

      • 活動性の重篤なウイルス、細菌または制御不能な全身性真菌感染症；
      • 治療を必要とする活動性全身性自己免疫疾患。

  12. 重大な心臓疾患：

      • NYHAクラスIIIまたはIVのうっ血性心不全；
      • 登録前6ヶ月以内の心筋梗塞または冠動脈バイパス術；
      • 臨床的に関連する心室性不整脈または血管迷走神経性または脱水関連でない原因不明の失神；
      • 重度の非虚血性心筋症；
      • リンパ球除去前4週間以内の心エコーまたはMUGAによる左室駆出率（LVEF）＜45%。
  13. 安静時酸素飽和度＜92%。
  14. 臨床的に関連する既往または現在の中枢神経系障害：てんかん、発作様エピソード、麻痺、失語症、脳卒中、重度頭部外傷、認知症、パーキンソン病、小脳障害、器質性脳症候群または重篤な精神疾患。
  15. スクリーニング前4週間以内の生ワクチン接種。
  16. スクリーニング前2週間以内の大手術または研究治療後2週間以内の計画（局所麻酔可）。
  17. HBsAg、HBeAg、HBV DNA、HCV抗体、HCV RNA、またはHIV抗体の陽性スクリーニング。
  18. 研究薬の添加剤（DMSOに限らず）に対する生命を脅かすアレルギー、過敏症または不耐性。
  19. 授乳中の女性。
  20. 研究者の判断により、被験者が研究に不適切と判断される状態。