RN1701-injektio relapsiin/refraktoriin B-solulymfooman hoitoon

Ottamiskriteerit:

1. Vapaaehtoinen osallistuminen; täysi ymmärrys tutkimuksesta ja kirjallisen tietoisen suostumuksen antaminen ennen mitään tutkimukseen liittyvää toimenpidettä, joka ei kuulu normaaliin hoitoon; halukkuus noudattaa seurantaa.
2. Ikä 18–75 vuotta; kumpi tahansa sukupuoli.
3. ECOG suorituskykyluokka 0–1.
4. Histologisesti vahvistettu suurisoluinen B-solulymfooma, follikulaarinen lymfooma, manttelisolulymfooma tai indolentti lymfooma, joka on muuntunut DLBCL:ksi; CD19 ja/tai CD20 positiivinen.
5. Ainakin yksi Lugano-kriteerien mukainen mitattava leesio: solmuleesion pisin halkaisija >1,5 cm, solmun ulkopuolinen leesio >1,0 cm.

6. Aikaisemman hoidon vaste täytyy täyttää yksi seuraavista:

   • Suurisoluinen B-solulymfooma, asteen 3B follikulaarinen lymfooma, muuntunut indolentti lymfooma: i. Primaaristi refraktoori ja autologiseen CAR-T:hen kelpaamaton/ei voi saada: paras vaste PD ensimmäisen linjan hoidon ≥2 syklin jälkeen tai SD ≥4 syklin jälkeen.

   ii. Relapsi ≤12 kuukautta ensimmäisen linjan kemoi-immunoterapian jälkeen CR:n saavuttamisen jälkeen. iii. Relapsi/eteneminen ≤12 kuukautta autologisen HSCT:n jälkeen.

   iv. Refraktoori, relapsi tai eteneminen ≥2 aikaisemman linjan jälkeen (mukaan lukien autologinen CAR-T): paras vaste PD tai SD viimeisimmän hoitosuunnitelman ≥2 syklin jälkeen.

   v. Muuntunut indolentti lymfooma: aikaisempi iNHL:n kemoterapia ja ≥1 systeeminen hoitosuunnitelma muuntumisen jälkeen, joka täyttää yllä olevat refraktoori/relapsi-kriteerit.

   • Asteen 1, 2 tai 3A follikulaarinen lymfooma: i. Primaaristi refraktoori ja autologiseen CAR-T:hen kelpaamaton/ei voi saada: paras vaste PD ensimmäisen linjan hoidon ≥2 syklin jälkeen.

   ii. Refraktoori, relapsi tai eteneminen ≥2 aikaisemman linjan jälkeen (mukaan lukien autologinen CAR-T): paras vaste PD tai SD viimeisimmän hoitosuunnitelman ≥2 syklin jälkeen.

   • Manttelisolulymfooma: i. Primaaristi refraktoori ja autologiseen CAR-T:hen kelpaamaton/ei voi saada: paras vaste PD ensimmäisen linjan hoidon ≥2 syklin jälkeen tai SD ≥4 syklin jälkeen.

   ii. Refraktoori, relapsi tai eteneminen ≥2 aikaisemman linjan jälkeen (mukaan lukien autologinen CAR-T): paras vaste PD tai SD viimeisimmän hoitosuunnitelman ≥2 syklin jälkeen.

7. Arvioitu elinaika ≥3 kuukautta.

8. Seulontalaboratorioarvot (voidaan toistaa kerran):

   • Hemoglobiini ≥8,0 g/dL (ei verensiirtoa 7 päivän sisällä).
   • Trombosyyttien määrä ≥50×10⁹/L (ei verensiirtoa 7 päivän sisällä).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (kasvutekijätuki sallittu, jos ei annettu 7 päivän sisällä testistä).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN, jos maksa on mukana).
   • Seerumin kreatiniini ≤1,5×ULN tai CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Kokonaisbilirubiini ≤2×ULN (≤3×ULN, jos maksa on mukana); lukuun ottamatta synnynnäisiä bilirubiini häiriöitä (esim. Gilbertin oireyhtymä: suora bilirubiini ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Aikaisemman syöpähoitotoksisten vaikutusten (paitsi kaljuuntuminen, pahoinvointi ja yllä olevat laboratorioarvot) täytyy olla vakiintuneet perustasolle tai palautuneet asteeseen ≤1.
10. Synnyttävässä iässä olevilla naisilla (WOCBP) täytyy olla negatiivinen korkeaherkkyysinen seerumin β-hCG raskauskoe seulonnassa ja uudelleen ennen ensimmäistä syklofosfamidin/fludarabiini-annosta.
11. Lisääntymiskykyiset henkilöt täytyy käyttää tehokasta ehkäisyä ≥12 kuukautta tutkimushoidon päätyttyä.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt, joilla on jokin seuraavista tiloista, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen:

  1. Mikä tahansa muu syöpäsairaus kuin B-solun ei-Hodgkinin lymfooma, joka on koskaan diagnosoitu tai hoidettu, paitsi:

     • Syöpäsairaus, joka on saanut parantavan hoidon ja jolla ei ole ollut merkkejä aktiivisesta sairaudesta ≥2 vuotta ennen osallistumista; tai
     • Riittävästi hoidettu ei-melanooma iho syöpä, jolla ei ole nykyisiä sairauden merkkejä.

  2. Aikaisempi syöpähoito määritellyn ajanjakson sisällä (ennen lymfodepletiota):

     • CNS-profilaksia (esim. intratekaalinen metotreksaatti ja/tai sytarabiini) 7 päivän sisällä;
     • Sytotoksinen kemoterapia tai sädehoito 14 päivän sisällä;
     • Pienmolekyylinen kohdennettu tai epigeneettinen hoito 14 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä, kumpi on pidempi;
     • Monoklonaalinen vasta-aine, kaksispesifinen vasta-aine tai vasta-aine-lääke konjugaatti 21 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä, kumpi on lyhyempi;
     • Tutkimuslääke tai invasiivinen tutkimuslaite 28 päivän sisällä (jos hoito on myös tutkimuksellinen, 28 päivän peseytysjakso pätee);
     • Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto tai CD19-kohdennettu autologinen CAR-T-hoito 100 päivän sisällä.
  3. Mikä tahansa muu autologinen solu- tai geeniterapia kuin CD19-kohdennettu autologinen CAR-T.
  4. Mikä tahansa allogeeninen solu- (mukaan lukien CAR-T) tai geeniterapia.
  5. Aikaisempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto.
  6. Positiivinen luovuttajakohtainen vasta-aine (DSA).

  7. Ainakin yksi seuraavista korkean riskin piirteistä:

     • Kaikkien mitattavien leesioiden kohtisuorien halkaisijoiden tulojen summa (SPD) ≥100 cm²;
     • Massiivinen sairaus: yksittäinen massa ≥7,5 cm; mediastinaalinen massa, jonka suurin halkaisija >1/3 rintakehän halkaisijasta;
     • Tukkeava/paineellinen hätätilanne (esim. suoliston tukos, verisuonten puristus), joka vaatii kiireellistä toimenpidettä seulonnassa.
  8. Aktiivinen CNS-osallistuminen (oireellinen tai positiivinen CSF/kuvantamistulos); koehenkilöt, joilla on aikaisempi CNS-sairaus, joka on nyt remissiossa (oireeton ja negatiivinen CSF ja kuvantamistulos), ovat kelvollisia.
  9. Merkittävä verenvuototauti: ruuansulatuskanavan verenvuoto, hemorraginen kystiitti, koagulopatia, hypersplenia (pernaen kasvu tutkimuksessa/US, sytopenia, hyperplastinen luuydin) tai jatkuva antikoagulaatio.
  10. Krooninen samanaikainen systeeminen kortikosteroidi tai muu immunosupressantti, paitsi: topikaalinen, okulaarinen, nivelensisäinen, nenä- tai inhalaatiokortikosteroidi; lyhytaikaiset steroidit profylaksiaan (esim. kontrasti-allergia).

  11. Vakavat taustalla olevat sairaudet:

      • Aktiivinen vakava virus-, bakteeri- tai hallitsematon systeeminen sienitulehdus;
      • Aktiivinen systeeminen autoimmuunisairaus, joka vaatii hoitoa.

  12. Merkittävä sydänsairaus:

      • NYHA-luokan III tai IV kongestio sydänvika;
      • Sydäninfarkti tai CABG 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista;
      • Kliinisesti merkittävä kammiokammiokammioarytmia tai selittämätön pyörtyminen, joka ei ole vasovagaalinen tai dehydraatioon liittyvä;
      • Vakava ei-iskeeeminen kardiomyopatia;
      • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <45% kaikukuvauksella tai MUGA:lla 4 viikon sisällä ennen lymfodepletiota.
  13. Levon happisaturaatio <92%.
  14. Kliinisesti merkittävä aikaisempi tai nykyinen CNS-häiriö: epilepsia, kohtauksen kaltaiset episodit, halvaus, afasia, aivohalvaus, vakava päävamma, dementia, Parkinsonin tauti, aivolisäkkeen häiriö, orgaaninen aivo-oireyhtymä tai vakava psykiatrinen sairaus.
  15. Elävän heikennetyn rokotteen saanti 4 viikon sisällä ennen seulontaa.
  16. Suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen seulontaa tai suunniteltu 2 viikon sisällä tutkimushoidon jälkeen (paikallispuudutus sallittu).
  17. Positiivinen seulonta HBsAg:lle, HBeAg:lle, HBV DNA:lle, HCV-vasta-aineelle, HCV RNA:lle tai HIV-vasta-aineelle.
  18. Henkeä uhkaava allergia, yliherkkyys tai sietämättömyys tutkimuslääkkeen apuaineisiin, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, DMSO:hon.
  19. Imettävät naiset.
  20. Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä tekee koehenkilöstä sopimattoman tutkimukseen.