RN1701-injektion vid behandling av recidiverande/refraktära B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt deltagande; full förståelse för studien och lämnande av skriftligt informerat samtycke innan någon studieprocedur som inte ingår i standardvården; vilja att följa uppföljningen.
2. Ålder 18–75 år; båda könen.
3. ECOG prestationsstatus 0–1.
4. Histologiskt bekräftad stor B-cellslymfom, follikulärt lymfom, mantelcellslymfom eller indolent lymfom transformerat till DLBCL; CD19 och/eller CD20 positivt.
5. Minst en mätbar lesion enligt Lugano-kriterierna: nodal lesion längsta diameter >1,5 cm, extranodal lesion >1,0 cm.

6. Tidigare behandlingssvar måste uppfylla något av följande:

   • Stor B-cellslymfom, grad 3B follikulärt lymfom, transformerat indolent lymfom: i. Primärt refraktärt och inte berättigad/kan inte få autolog CAR-T: bästa respons PD efter ≥2 cykler av första linjens terapi, eller SD efter ≥4 cykler.

   ii. Återfall ≤12 månader efter att ha uppnått CR med första linjens kemo-immunterapi. iii. Återfall/progression ≤12 månader efter autolog HSCT.

   iv. Refraktärt mot, återfall efter, eller progression på ≥2 tidigare linjer (inklusive autolog CAR-T): bästa respons PD eller SD efter ≥2 cykler av den senaste regimen.

   v. Transformerat indolent lymfom: tidigare kemoterapi för iNHL och ≥1 systemisk regimen efter transformation, uppfyller ovanstående refraktära/återfallskriterier.

   • Grad 1, 2 eller 3A follikulärt lymfom: i. Primärt refraktärt och inte berättigad/kan inte få autolog CAR-T: bästa respons PD efter ≥2 cykler av första linjens terapi.

   ii. Refraktärt mot, återfall efter, eller progression på ≥2 tidigare linjer (inklusive autolog CAR-T): bästa respons PD eller SD efter ≥2 cykler av den senaste regimen.

   • Mantelcellslymfom: i. Primärt refraktärt och inte berättigad/kan inte få autolog CAR-T: bästa respons PD efter ≥2 cykler av första linjens terapi, eller SD efter ≥4 cykler.

   ii. Refraktärt mot, återfall efter, eller progression på ≥2 tidigare linjer (inklusive autolog CAR-T): bästa respons PD eller SD efter ≥2 cykler av den senaste regimen.

7. Beräknad förväntad livslängd ≥3 månader.

8. Laboratorievärden vid screening (kan upprepas en gång):

   • Hemoglobin ≥8,0 g/dL (ingen transfusion inom 7 dagar).
   • Trombocyter ≥50×10⁹/L (ingen transfusion inom 7 dagar).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (tillväxtfaktorstöd tillåtet om inget inom 7 dagar före test).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN vid leverinvolvering).
   • Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Total bilirubin ≤2×ULN (≤3×ULN vid leverinvolvering); undantag medfödda bilirubinrubbningar (t.ex. Gilberts syndrom: direkt bilirubin ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Toxiciteter från tidigare antikancerterapi (förutom alopeci, illamående och ovanstående laboratorievärden) måste ha stabiliserats vid baslinje eller återgått till ≤Grad 1.
10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt högkänsligt serum β-hCG graviditetstest vid screening och igen före första dosen av cyklofosfamid/fludarabin.
11. Deltagare med reproduktionspotential måste använda effektiv preventivmedel i ≥12 månader efter avslutad studiebehandling.

Exklusionskriterier:

• Deltagare med något av följande tillstånd är inte berättigade för denna studie:

  1. Någon malignitet annan än B-cells non-Hodgkin lymfom någonsin diagnosticerad eller behandlad, undantag:

     • Malignitet som fått kurativ terapi och inte visat tecken på aktiv sjukdom i ≥2 år före inkludering; eller
     • Tillräckligt behandlad non-melanom hudcancer utan nuvarande tecken på sjukdom.

  2. Tidigare antikancerterapi inom angivna tidsfönster (före lymfodepletering):

     • CNS-profilaxis (t.ex. intratekal metotrexat och/eller cytarabin) inom 7 dagar;
     • Cytotoxisk kemoterapi eller strålbehandling inom 14 dagar;
     • Småmolekylär målriktad eller epigenetisk terapi inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre;
     • Monoklonal antikropp, bispecifik antikropp eller antikropp-läkemedelkonjugat inom 21 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortare;
     • Prövningsläkemedel eller invasiv prövningsutrustning inom 28 dagar (om terapin också är prövningsläkemedel, gäller 28-dagars utvaskning);
     • Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation eller CD19-riktad autolog CAR-T-terapi inom 100 dagar.
  3. Någon autolog cell- eller genterapi annan än CD19-riktad autolog CAR-T.
  4. Någon allogen cell- (inklusive CAR-T) eller genterapi.
  5. Tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
  6. Positiv donorspecifik antikropp (DSA).

  7. Minst en av följande högriskfunktioner:

     • Summa av produkten av vinkelräta diametrar (SPD) för alla mätbara lesioner ≥100 cm²;
     • Bulky sjukdom: enskild massa ≥7,5 cm; mediastinal massa med maximal diameter >1/3 av thoraxdiameter;
     • Obstruktiv/kompressiv akutsituation (t.ex. tarmobstruktion, vaskulär kompression) som kräver akut intervention vid screening.
  8. Aktiv CNS-involvering (symptomatisk eller positiv CSF/avbildning); deltagare med tidigare CNS-sjukdom nu i remission (asymptomatisk med negativ CSF och avbildning) är berättigade.
  9. Signifikant blödningsdiates: gastrointestinal blödning, hemorragisk cystit, koagulopati, hypersplenism (splenomegali vid undersökning/US, cytopenier, hyperplastiskt benmärg) eller pågående antikoagulering.
  10. Kronisk samtidig systemisk kortikosteroid eller annan immunsuppressiv behandling, undantag: topikal, okulär, intraartikulär, nasal eller inhalerad kortikosteroid; kortvarig steroidprofilaxis (t.ex. kontrastallergi).

  11. Allvarliga underliggande medicinska tillstånd:

      • Aktiv allvarlig viral, bakteriell eller okontrollerad systemisk svampinfektion;
      • Aktiv systemisk autoimmun sjukdom som kräver terapi.

  12. Signifikant hjärtsjukdom:

      • NYHA klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt;
      • Myokardinfarkt eller CABG inom 6 månader före inkludering;
      • Kliniskt relevant ventrikulär arytmi eller oförklarlig synkope som inte är vasovagal eller dehydreringsrelaterad;
      • Svår icke-iskemisk kardiomyopati;
      • Vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) <45% vid echo eller MUGA inom 4 veckor före lymfodepletering.
  13. Vilande syremättnad <92%.
  14. Kliniskt relevant tidigare eller nuvarande CNS-störning: epilepsi, anfallsliknande episoder, förlamning, afasi, stroke, svår huvudtrauma, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär störning, organisk hjärnsyndrom eller allvarlig psykiatrisk sjukdom.
  15. Levande försvagat vaccin inom 4 veckor före screening.
  16. Större kirurgi inom 2 veckor före screening eller planerad inom 2 veckor efter studiebehandling (lokal anestesi tillåten).
  17. Positiv screening för HBsAg, HBeAg, HBV DNA, HCV-antikropp, HCV RNA eller HIV-antikropp.
  18. Livshotande allergi, överkänslighet eller intolerans mot studiepreparatets hjälpämnen inklusive, men inte begränsat till, DMSO.
  19. Amnande kvinnor.
  20. Något tillstånd som, enligt utredarens åsikt, gör deltagaren olämplig för studien.