RN1701-injektion i behandlingen af recidiverende/refraktære B-celle-lymfomer

Inklusionskriterier:

1. Frivillig deltagelse; fuld forståelse af studiet og afgivelse af skriftligt informeret samtykke indhentet før enhver studierelateret procedure, der ikke er en del af standardbehandling; villighed til at overholde opfølgning.
2. Alder 18-75 år; begge køn.
3. ECOG-performance status 0-1.
4. Histologisk bekræftet stor B-celle lymfom, follikulært lymfom, mantelcellelymfom eller indolent lymfom transformeret til DLBCL; CD19 og/eller CD20 positiv.
5. Mindst én målebar læsion ifølge Lugano-kriterierne: nodal læsion længste diameter >1,5 cm, ekstranodal læsion >1,0 cm.

6. Tidligere behandlingsrespons skal opfylde et af følgende:

   • Stor B-celle lymfom, grad 3B follikulært lymfom, transformeret indolent lymfom: i. Primært refraktær og uegnet/ikke i stand til at modtage autolog CAR-T: bedste respons PD efter ≥2 cyklusser af første-linje terapi, eller SD efter ≥4 cyklusser.

   ii. Recidiv ≤12 måneder efter opnåelse af CR med første-linje kemoterapi-immunterapi. iii. Recidiv/fremskriden ≤12 måneder efter autolog HSCT. iv. Refraktær over for, recidiv efter eller fremskriden på ≥2 tidligere linjer (inklusive autolog CAR-T): bedste respons PD eller SD efter ≥2 cyklusser af det seneste regimen.

   v. Transformeret indolent lymfom: tidligere kemoterapi for iNHL og ≥1 systemisk regimen efter transformation, der opfylder ovenstående refraktære/recidivkriterier.

   • Grad 1, 2 eller 3A follikulært lymfom: i. Primært refraktær og uegnet/ikke i stand til at modtage autolog CAR-T: bedste respons PD efter ≥2 cyklusser af første-linje terapi.

   ii. Refraktær over for, recidiv efter eller fremskriden på ≥2 tidligere linjer (inklusive autolog CAR-T): bedste respons PD eller SD efter ≥2 cyklusser af det seneste regimen.

   • Mantelcellelymfom: i. Primært refraktær og uegnet/ikke i stand til at modtage autolog CAR-T: bedste respons PD efter ≥2 cyklusser af første-linje terapi, eller SD efter ≥4 cyklusser.

   ii. Refraktær over for, recidiv efter eller fremskriden på ≥2 tidligere linjer (inklusive autolog CAR-T): bedste respons PD eller SD efter ≥2 cyklusser af det seneste regimen.

7. Anslået forventet levetid ≥3 måneder.

8. Screening laboratorieværdier (kan gentages én gang):

   • Hæmoglobin ≥8,0 g/dL (ingen transfusion inden for 7 dage).
   • Thrombocytter ≥50×10⁹/L (ingen transfusion inden for 7 dage).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (vækstfaktorstøtte tilladt, hvis ingen inden for 7 dage af testen).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN hvis leverinvolvering).
   • Serum kreatinin ≤1,5×ULN eller CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Total bilirubin ≤2×ULN (≤3×ULN hvis leverinvolvering); undtagen medfødte bilirubinforstyrrelser (f.eks. Gilberts syndrom: direkte bilirubin ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Toksiciteter fra tidligere antikræftterapi (undtagen hårtab, kvalme og ovenstående laboratorieværdier) skal have stabiliseret sig ved baseline eller være løst til ≤grad 1.
10. WOCBP skal have en negativ højfølsomhed serum β-hCG graviditetstest ved screening og igen før den første dosis cyclophosphamid/fludarabin.
11. Personer med reproduktiv potentiale skal bruge effektiv prævention i ≥12 måneder efter afslutning af studieterapi.

Eksklusionskriterier:

• Personer med en af følgende betingelser er ikke egnet til dette forsøg:

  1. Enhver malignitet andet end B-celle non-Hodgkin lymfom nogensinde diagnosticeret eller behandlet, undtagen:

     • Malignitet, der modtog kurativ terapi og ikke har vist tegn på aktiv sygdom i ≥2 år før indmeldelse; eller
     • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft uden nuværende tegn på sygdom.

  2. Tidligere antikræftterapi inden for de angivne vinduer (før lymfodepletion):

     • CNS-profilakse (f.eks. intratekal methotrexat og/eller cytarabin) inden for 7 dage;
     • Cytotoksisk kemoterapi eller stråleterapi inden for 14 dage;
     • Småmolekyle målrettet eller epigenetisk terapi inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst;
     • Monoklonal antistof, bispecifikt antistof eller antistof-lægemiddelkonjugat inden for 21 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest;
     • Forsøgslægemiddel eller invasivt forsøgsanordning inden for 28 dage (hvis terapien også er forsøgsmæssig, gælder 28-dages wash-out);
     • Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller CD19-dirigeret autolog CAR-T terapi inden for 100 dage.
  3. Enhver autolog cellulær eller genterapi andet end CD19-dirigeret autolog CAR-T.
  4. Enhver allogen cellulær (inklusive CAR-T) eller genterapi.
  5. Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
  6. Positiv donorspecifikt antistof (DSA).

  7. Mindst én af følgende højrisikofunktioner:

     • Sum af produktet af vinkelrette diametre (SPD) af alle målelige læsioner ≥100 cm²;
     • Bulky sygdom: enkelt masse ≥7,5 cm; mediastinal masse med maksimal diameter >1/3 af thorakal diameter;
     • Obstruktiv/kompressiv akut tilstand (f.eks. tarmobstruktion, vaskulær kompression) der kræver akut intervention ved screening.
  8. Aktiv CNS-involvering (symptomatisk eller positiv CSF/billeddannelse); personer med tidligere CNS-sygdom nu i remission (asymptomatisk med negativ CSF og billeddannelse) er egnet.
  9. Signifikant blødningstendens: gastrointestinal blødning, hæmoragisk cystitis, koagulopati, hypersplenisme (splenomegali ved undersøgelse/US, cytopenier, hyperplastisk marv) eller igangværende antikoagulation.
  10. Kronisk samtidig systemisk kortikosteroider eller andre immunsuppressiva, undtagen: topikal, okulær, intraartikulær, nasal eller inhaleret kortikosteroider; kortvarig steroidprofilakse (f.eks. kontrastallergi).

  11. Alvorlige underliggende medicinske tilstande:

      • Aktiv alvorlig viral, bakteriell eller ukontrolleret systemisk svampeinfektion;
      • Aktiv systemisk autoimmun sygdom, der kræver terapi.

  12. Signifikant hjertesygdom:

      • NYHA klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt;
      • Myokardieinfarkt eller CABG inden for 6 måneder før indmeldelse;
      • Klinisk relevant ventrikulær arytmi eller uforklaret syncope ikke vasovagal eller dehydreringsrelateret;
      • Alvorlig ikke-iskæmisk kardiomyopati;
      • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <45% ved echo eller MUGA inden for 4 uger før lymfodepletion.
  13. Hvile iltmætning <92%.
  14. Klinisk relevant tidligere eller nuværende CNS-forstyrrelse: epilepsi, krampeanfaldslignende episoder, lammelse, afasi, slagtilfælde, alvorlig hovedtraume, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær forstyrrelse, organisk hjernesyndrom eller større psykiatrisk sygdom.
  15. Levende svækket vaccine inden for 4 uger før screening.
  16. Større operation inden for 2 uger før screening eller planlagt inden for 2 uger efter studiet behandling (lokalbedøvelse tilladt).
  17. Positiv screening for HBsAg, HBeAg, HBV DNA, HCV antistof, HCV RNA eller HIV antistof.
  18. Livstruende allergi, overfølsomhed eller intolerance over for studielægemiddelets hjælpestoffer inklusive, men ikke begrænset til, DMSO.
  19. Ammede kvinder.
  20. Enhver tilstand, der efter forsøgslederens mening gør personen uegnet til studiet.