Inyección de RN1701 en el Tratamiento de Linfomas de Células B Recaídos/Refractarios

Criterios de inclusión:

1. Participación voluntaria; comprensión completa del estudio y provisión de consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención estándar; disposición a cumplir con el seguimiento.
2. Edad 18-75 años; cualquier sexo.
3. Estado funcional ECOG 0-1.
4. Linfoma de células B grandes, linfoma folicular, linfoma de células del manto o linfoma indolente transformado en DLBCL confirmado histológicamente; CD19 y/o CD20 positivo.
5. Al menos una lesión medible según criterios de Lugano: lesión nodal con diámetro mayor >1,5 cm, lesión extranodal >1,0 cm.

6. La respuesta al tratamiento previo debe cumplir uno de los siguientes:

   • Linfoma de células B grandes, linfoma folicular grado 3B, linfoma indolente transformado: i. Refractario primario e inelegible/incapaz de recibir CAR-T autólogo: mejor respuesta PD después de ≥2 ciclos de terapia de primera línea, o SD después de ≥4 ciclos.

   ii. Recaída ≤12 meses después de lograr RC con quimioinmunoterapia de primera línea. iii. Recaída/progresión ≤12 meses después de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH). iv. Refractario a, recaída después de, o progresión en ≥2 líneas previas (incluyendo CAR-T autólogo): mejor respuesta PD o SD después de ≥2 ciclos del régimen más reciente.

   v. Linfoma indolente transformado: quimioterapia previa para iNHL y ≥1 régimen sistémico después de la transformación, cumpliendo los criterios de refractariedad/recaída anteriores.

   • Linfoma folicular grado 1, 2 o 3A: i. Refractario primario e inelegible/incapaz de recibir CAR-T autólogo: mejor respuesta PD después de ≥2 ciclos de terapia de primera línea.

   ii. Refractario a, recaída después de, o progresión en ≥2 líneas previas (incluyendo CAR-T autólogo): mejor respuesta PD o SD después de ≥2 ciclos del régimen más reciente.

   • Linfoma de células del manto: i. Refractario primario e inelegible/incapaz de recibir CAR-T autólogo: mejor respuesta PD después de ≥2 ciclos de terapia de primera línea, o SD después de ≥4 ciclos.

   ii. Refractario a, recaída después de, o progresión en ≥2 líneas previas (incluyendo CAR-T autólogo): mejor respuesta PD o SD después de ≥2 ciclos del régimen más reciente.

7. Esperanza de vida estimada ≥3 meses.

8. Valores de laboratorio en el cribado (pueden repetirse una vez):

   • Hemoglobina ≥8,0 g/dL (sin transfusión dentro de 7 días).
   • Plaquetas ≥50×10⁹/L (sin transfusión dentro de 7 días).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (se permite soporte con factores de crecimiento si ninguno dentro de 7 días de la prueba).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN si afectación hepática).
   • Creatinina sérica ≤1,5×ULN o CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Bilirrubina total ≤2×ULN (≤3×ULN si afectación hepática); excepto trastornos biliares congénitos (ej., síndrome de Gilbert: bilirrubina directa ≤1,5×ULN).
   • INR, TP, TTPA <1,5×ULN.
9. Las toxicidades de terapia anticancerosa previa (excepto alopecia, náuseas y los valores de laboratorio anteriores) deben haberse estabilizado en la línea basal o resuelto a ≤Grado 1.
10. Las mujeres con potencial reproductivo (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero de alta sensibilidad para β-hCG negativa en el cribado y nuevamente antes de la primera dosis de ciclofosfamida/fludarabina.
11. Los sujetos con potencial reproductivo deben usar anticoncepción efectiva durante ≥12 meses después de completar la terapia del estudio.

Criterios de exclusión:

• Los sujetos con cualquiera de las siguientes condiciones son inelegibles para este ensayo:

  1. Cualquier malignidad distinta al linfoma no Hodgkin de células B diagnosticada o tratada alguna vez, excepto:

     • Malignidad que recibió terapia curativa y no ha mostrado evidencia de enfermedad activa durante ≥2 años antes de la inscripción; o
     • Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad.

  2. Terapia anticancerosa previa dentro de los períodos establecidos (antes de la linfodepleción):

     • Profilaxis del SNC (ej., metotrexato intratecal y/o citarabina) dentro de 7 días;
     • Quimioterapia citotóxica o radioterapia dentro de 14 días;
     • Terapia dirigida de molécula pequeña o terapia epigenética dentro de 14 días o 5 vidas medias, lo que sea mayor;
     • Anticuerpo monoclonal, anticuerpo biespecífico o conjugado anticuerpo-fármaco dentro de 21 días o 5 vidas medias, lo que sea menor;
     • Fármaco experimental o dispositivo experimental invasivo dentro de 28 días (si la terapia también es experimental, se aplica el período de lavado de 28 días);
     • Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas o terapia CAR-T autólogo dirigida a CD19 dentro de 100 días.
  3. Cualquier terapia celular o génica autóloga distinta de CAR-T autólogo dirigido a CD19.
  4. Cualquier terapia celular (incluyendo CAR-T) o génica alogénica.
  5. Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas previo.
  6. Anticuerpo específico del donante (DSA) positivo.

  7. Al menos una de las siguientes características de alto riesgo:

     • Suma del producto de los diámetros perpendiculares (SPD) de todas las lesiones medibles ≥100 cm²;
     • Enfermedad voluminosa: masa única ≥7,5 cm; masa mediastínica con diámetro máximo >1/3 del diámetro torácico;
     • Emergencia obstructiva/compresiva (ej., obstrucción intestinal, compresión vascular) que requiera intervención urgente en el cribado.
  8. Afectación activa del SNC (sintomática o LCR/imágenes positivas); sujetos con enfermedad previa del SNC ahora en remisión (asintomáticos con LCR e imágenes negativas) son elegibles.
  9. Diátesis hemorrágica significativa: hemorragia gastrointestinal, cistitis hemorrágica, coagulopatía, hipersplenismo (esplenomegalia en examen/ecografía, citopenias, médula hiperplásica) o anticoagulación en curso.
  10. Corticosteroides sistémicos concomitantes crónicos u otros inmunosupresores, excepto: corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, nasales o inhalados; esteroides de corta duración para profilaxis (ej., alergia al contraste).

  11. Condiciones médicas subyacentes graves:

      • Infección viral, bacteriana o fúngica sistémica no controlada activa grave;
      • Enfermedad autoinmune sistémica activa que requiera terapia.

  12. Enfermedad cardíaca significativa:

      • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA;
      • Infarto de miocardio o CABG dentro de 6 meses antes de la inscripción;
      • Arritmia ventricular clínicamente relevante o síncope inexplicable no relacionado con vasovagal o deshidratación;
      • Miocardiopatía no isquémica grave;
      • Función de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45% por ecocardiograma o MUGA dentro de 4 semanas antes de la linfodepleción.
  13. Saturación de oxígeno en reposo <92%.
  14. Trastorno previo o actual del SNC clínicamente relevante: epilepsia, episodios similares a convulsiones, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, traumatismo craneal grave, demencia, enfermedad de Parkinson, trastorno cerebeloso, síndrome orgánico cerebral o enfermedad psiquiátrica mayor.
  15. Vacuna atenuada viva dentro de 4 semanas antes del cribado.
  16. Cirugía mayor dentro de 2 semanas antes del cribado o planificada dentro de 2 semanas después del tratamiento del estudio (se permite anestesia local).
  17. Cribado positivo para HBsAg, HBeAg, ADN del VHB, anticuerpo del VHC, ARN del VHC o anticuerpo del VIH.
  18. Alergia, hipersensibilidad o intolerancia potencialmente mortal a los excipientes del fármaco del estudio, incluyendo, pero no limitado a, DMSO.
  19. Mujeres lactantes.
  20. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga al sujeto no apto para el estudio.