Injeção de RN1701 no Tratamento de Linfomas de Células B Recidivantes/Refratários

Critérios de Inclusão:

1. Participação voluntária; compreensão total do estudo e fornecimento de consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento relacionado com o estudo que não faça parte dos cuidados padrão; disponibilidade para cumprir o acompanhamento.
2. Idade entre 18-75 anos; qualquer sexo.
3. Estado funcional ECOG 0-1.
4. Linfoma de grandes células B, linfoma folicular, linfoma do manto ou linfoma indolente transformado em DLBCL confirmado histologicamente; positivo para CD19 e/ou CD20.
5. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de Lugano: lesão nodal com diâmetro maior >1,5 cm, lesão extranodal >1,0 cm.

6. A resposta ao tratamento anterior deve cumprir um dos seguintes:

   • Linfoma de grandes células B, linfoma folicular grau 3B, linfoma indolente transformado: i. Refratário primário e inelegível/incapaz de receber CAR-T autólogo: melhor resposta DP após ≥2 ciclos de terapia de primeira linha, ou SD após ≥4 ciclos.

   ii. Recidiva ≤12 meses após atingir RC com quimioimunoterapia de primeira linha. iii. Recidiva/progressão ≤12 meses após HSCT autólogo.

   iv. Refratário a, recidiva após, ou progressão em ≥2 linhas anteriores (incluindo CAR-T autólogo): melhor resposta DP ou SD após ≥2 ciclos do regime mais recente.

   v. Linfoma indolente transformado: quimioterapia anterior para iNHL e ≥1 regime sistémico após transformação, cumprindo os critérios de refratário/recidiva acima.

   • Linfoma folicular grau 1, 2 ou 3A: i. Refratário primário e inelegível/incapaz de receber CAR-T autólogo: melhor resposta DP após ≥2 ciclos de terapia de primeira linha.

   ii. Refratário a, recidiva após, ou progressão em ≥2 linhas anteriores (incluindo CAR-T autólogo): melhor resposta DP ou SD após ≥2 ciclos do regime mais recente.

   • Linfoma do manto: i. Refratário primário e inelegível/incapaz de receber CAR-T autólogo: melhor resposta DP após ≥2 ciclos de terapia de primeira linha, ou SD após ≥4 ciclos.

   ii. Refratário a, recidiva após, ou progressão em ≥2 linhas anteriores (incluindo CAR-T autólogo): melhor resposta DP ou SD após ≥2 ciclos do regime mais recente.

7. Esperança de vida estimada ≥3 meses.

8. Valores laboratoriais de rastreio (podem ser repetidos uma vez):

   • Hemoglobina ≥8,0 g/dL (sem transfusão nos últimos 7 dias).
   • Plaquetas ≥50×10⁹/L (sem transfusão nos últimos 7 dias).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (suporte com fatores de crescimento permitido se nenhum nos 7 dias anteriores ao teste).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN se envolvimento hepático).
   • Creatinina sérica ≤1,5×ULN ou CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Bilirrubina total ≤2×ULN (≤3×ULN se envolvimento hepático); exceto distúrbios biliares congénitos (ex.: síndrome de Gilbert: bilirrubina direta ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Toxicidades de terapias anticancerígenas anteriores (exceto alopecia, náuseas e os valores laboratoriais acima) devem ter estabilizado na linha de base ou resolvido para ≤Grau 1.
10. Mulheres com capacidade reprodutiva devem ter um teste de gravidez sérico de alta sensibilidade β-hCG negativo no rastreio e novamente antes da primeira dose de ciclofosfamida/fludarabina.
11. Sujeitos com potencial reprodutivo devem usar contraceção eficaz durante ≥12 meses após completar a terapia do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Sujeitos com qualquer uma das seguintes condições são inelegíveis para este ensaio:

  1. Qualquer malignidade além de linfoma não Hodgkin de células B já diagnosticada ou tratada, exceto:

     • Malignidade que recebeu terapia curativa e não mostrou evidência de doença ativa durante ≥2 anos antes da inscrição; ou
     • Carcinoma de pele não melanoma adequadamente tratado sem evidência atual de doença.

  2. Terapia anticancerígena anterior dentro das janelas indicadas (antes da linfodepleção):

     • Profilaxia do SNC (ex.: metotrexato intratecal e/ou citarabina) nos últimos 7 dias;
     • Quimioterapia citotóxica ou radioterapia nos últimos 14 dias;
     • Terapia alvo de molécula pequena ou epigenética nos últimos 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo;
     • Anticorpo monoclonal, anticorpo biespecífico ou conjugado anticorpo-fármaco nos últimos 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto;
     • Fármaco experimental ou dispositivo experimental invasivo nos últimos 28 dias (se a terapia também for experimental, aplica-se o período de wash-out de 28 dias);
     • Transplante de células estaminais hematopoiéticas autólogo ou terapia CAR-T autólogo dirigida a CD19 nos últimos 100 dias.
  3. Qualquer terapia celular ou génica autóloga além de CAR-T autólogo dirigido a CD19.
  4. Qualquer terapia celular (incluindo CAR-T) ou génica alogénica.
  5. Transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico anterior.
  6. Anticorpo específico do dador (DSA) positivo.

  7. Pelo menos uma das seguintes características de alto risco:

     • Soma do produto dos diâmetros perpendiculares (SPD) de todas as lesões mensuráveis ≥100 cm²;
     • Doença volumosa: massa única ≥7,5 cm; massa mediastínica com diâmetro máximo >1/3 do diâmetro torácico;
     • Emergência obstrutiva/compressiva (ex.: obstrução intestinal, compressão vascular) que exija intervenção urgente no rastreio.
  8. Envolvimento ativo do SNC (sintomático ou LCR/imagiologia positivo); sujeitos com doença prévia do SNC agora em remissão (assintomáticos com LCR e imagiologia negativos) são elegíveis.
  9. Diátese hemorrágica significativa: hemorragia gastrointestinal, cistite hemorrágica, coagulopatia, hipersplenismo (esplenomegalia ao exame/ecografia, citopenias, medula hiperplásica) ou anticoagulação em curso.
  10. Corticosteroides sistémicos concomitantes crónicos ou outros imunossupressores, exceto: corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, nasais ou inalados; corticoides de curta duração para profilaxia (ex.: alergia ao contraste).

  11. Condições médicas subjacentes graves:

      • Infeção viral, bacteriana ou fúngica sistémica não controlada ativa e grave;
      • Doença autoimune sistémica ativa que exija terapia.

  12. Doença cardíaca significativa:

      • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da NYHA;
      • Enfarte do miocárdio ou CABG nos 6 meses anteriores à inscrição;
      • Aritmia ventricular clinicamente relevante ou síncope inexplicada não relacionada com vasovagal ou desidratação;
      • Cardiomiopatia não isquémica grave;
      • Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <45% por ecocardiograma ou MUGA nas 4 semanas anteriores à linfodepleção.
  13. Saturação de oxigénio em repouso <92%.
  14. Distúrbio prévio ou atual clinicamente relevante do SNC: epilepsia, episódios semelhantes a convulsões, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, traumatismo craniano grave, demência, doença de Parkinson, distúrbio cerebelar, síndrome orgânica cerebral ou doença psiquiátrica grave.
  15. Vacina atenuada viva nas 4 semanas anteriores ao rastreio.
  16. Cirurgia maior nas 2 semanas anteriores ao rastreio ou planeada nas 2 semanas após o tratamento do estudo (anestesia local permitida).
  17. Rastreio positivo para HBsAg, HBeAg, DNA do VHB, anticorpo do VHC, RNA do VHC ou anticorpo do VIH.
  18. Alergia, hipersensibilidade ou intolerância com risco de vida a excipientes do fármaco do estudo, incluindo, mas não limitado a, DMSO.
  19. Mulheres a amamentar.
  20. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para o estudo.