Injekce RN1701 v léčbě relabovaných/refrakterních B-buněčných lymfomů

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolná účast; plné pochopení studie a poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií, který není součástí standardní péče; ochota dodržovat následné sledování.
2. Věk 18–75 let; jakékoli pohlaví.
3. Výkonnostní stav ECOG 0–1.
4. Histologicky potvrzený velký B-buněčný lymfom, folikulární lymfom, lymfom z buněk pláště nebo indolentní lymfom transformovaný na DLBCL; pozitivní na CD19 a/nebo CD20.
5. Alespoň jedno měřitelné ložisko podle Lugano kritérií: nejdelší průměr uzlového ložiska >1,5 cm, extranodální ložisko >1,0 cm.

6. Předchozí odpověď na léčbu musí splňovat jedno z následujících:

   • Velký B-buněčný lymfom, folikulární lymfom stupně 3B, transformovaný indolentní lymfom: i. Primárně refrakterní a nevhodný/neschopný podstoupit autologní CAR-T: nejlepší odpověď PD po ≥2 cyklech první linie léčby nebo SD po ≥4 cyklech.

   ii. Relaps ≤12 měsíců po dosažení CR s první linií chemoimunoterapie. iii. Relaps/progrese ≤12 měsíců po autologní HSCT.

   iv. Refrakterní na, relaps po nebo progrese na ≥2 předchozích liniích (včetně autologní CAR-T): nejlepší odpověď PD nebo SD po ≥2 cyklech nejnovějšího režimu.

   v. Transformovaný indolentní lymfom: předchozí chemoterapie pro iNHL a ≥1 systémový režim po transformaci, splňující výše uvedená kritéria refrakternosti/relapsu.

   • Folikulární lymfom stupně 1, 2 nebo 3A: i. Primárně refrakterní a nevhodný/neschopný podstoupit autologní CAR-T: nejlepší odpověď PD po ≥2 cyklech první linie léčby.

   ii. Refrakterní na, relaps po nebo progrese na ≥2 předchozích liniích (včetně autologní CAR-T): nejlepší odpověď PD nebo SD po ≥2 cyklech nejnovějšího režimu.

   • Lymfom z buněk pláště: i. Primárně refrakterní a nevhodný/neschopný podstoupit autologní CAR-T: nejlepší odpověď PD po ≥2 cyklech první linie léčby nebo SD po ≥4 cyklech.

   ii. Refrakterní na, relaps po nebo progrese na ≥2 předchozích liniích (včetně autologní CAR-T): nejlepší odpověď PD nebo SD po ≥2 cyklech nejnovějšího režimu.

7. Odhadovaná délka života ≥3 měsíce.

8. Screeningové laboratorní hodnoty (lze jednou opakovat):

   • Hemoglobin ≥8,0 g/dL (bez transfuze do 7 dnů).
   • Trombocyty ≥50×10⁹/L (bez transfuze do 7 dnů).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (podpora růstovými faktory povolena, pokud nebyla do 7 dnů před testem).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN při postižení jater).
   • Sérový kreatinin ≤1,5×ULN nebo CrCl ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault).
   • Celkový bilirubin ≤2×ULN (≤3×ULN při postižení jater); kromě vrozených poruch bilirubinu (např. Gilbertův syndrom: přímý bilirubin ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Toxicity z předchozí protinádorové léčby (kromě alopecie, nevolnosti a výše uvedených laboratorních hodnot) se musí do výchozí hodnoty stabilizovat nebo vyřešit na ≤stupeň 1.
10. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí mít při screeningu negativní vysoce citlivý sérový těhotenský test β-hCG a znovu před první dávkou cyklofosfamidu/fludarabinu.
11. Subjekty s reprodukčním potenciálem musí používat účinnou antikoncepci po dobu ≥12 měsíců po dokončení studijní léčby.

Vylučovací kritéria:

• Subjekty s některou z následujících podmínek nejsou pro tuto studii způsobilé:

  1. Jakýkoli maligní nádor jiný než B-buněčný non-Hodgkinův lymfom kdykoli diagnostikovaný nebo léčený, kromě:

     • Maligního nádoru, který byl podroben kurativní léčbě a nevykazoval známky aktivního onemocnění po dobu ≥2 let před zařazením; nebo
     • Adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu bez současných známek onemocnění.

  2. Předchozí protinádorová léčba ve stanovených obdobích (před lymfodepleční terapií):

     • Profilaxe CNS (např. intratekální metotrexát a/nebo cytarabin) do 7 dnů;
     • Cytotoxická chemoterapie nebo radioterapie do 14 dnů;
     • Cílená léčba malými molekulami nebo epigenetická léčba do 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší;
     • Monoklonální protilátka, bispecifická protilátka nebo konjugát protilátka-lék do 21 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší;
     • Zkušební léčivo nebo invazivní zkušební zařízení do 28 dnů (pokud je léčba také zkušební, platí 28denní vyplachovací období);
     • Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo CD19-řízená autologní CAR-T léčba do 100 dnů.
  3. Jakákoli autologní buněčná nebo genová terapie jiná než CD19-řízená autologní CAR-T.
  4. Jakákoli alogenní buněčná (včetně CAR-T) nebo genová terapie.
  5. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
  6. Pozitivní donor-specifická protilátka (DSA).

  7. Alespoň jedna z následujících vysoce rizikových charakteristik:

     • Součet součinů kolmých průměrů (SPD) všech měřitelných ložisek ≥100 cm²;
     • Masivní onemocnění: jednotlivá masa ≥7,5 cm; mediastinální masa s maximálním průměrem >1/3 hrudního průměru;
     • Obstrukční/kompresní urgentní stav (např. střevní obstrukce, vaskulární komprese) vyžadující urgentní zásah při screeningu.
  8. Aktivní postižení CNS (symptomatické nebo pozitivní CSF/zobrazovací vyšetření); subjekty s předchozím onemocněním CNS nyní v remisi (asymptomatické s negativním CSF a zobrazovacím vyšetřením) jsou způsobilé.
  9. Významná krvácivá diatéza: gastrointestinální krvácení, hemoragická cystitida, koagulopatie, hypersplenismus (splenomegalie na vyšetření/US, cytopenie, hyperplastická dřeň) nebo probíhající antikoagulační léčba.
  10. Chronická souběžná systémová kortikosteroidní nebo jiná imunosupresivní léčba, kromě: topických, očních, intraartikulárních, nosních nebo inhalačních kortikosteroidů; krátkodobé steroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní látku).

  11. Závažné základní onemocnění:

      • Aktivní závažná virová, bakteriální nebo nekontrolovaná systémová plísňová infekce;
      • Aktivní systémové autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu.

  12. Významné srdeční onemocnění:

      • Městnavé srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV;
      • Infarkt myokardu nebo CABG do 6 měsíců před zařazením;
      • Klinicky relevantní komorová arytmie nebo nevysvětlitelná synkopa, která není vazovagální nebo související s dehydratací;
      • Těžká neischemická kardiomyopatie;
      • Ejekční frakce levé komory (LVEF) <45 % echokardiografií nebo MUGA do 4 týdnů před lymfodepleční terapií.
  13. Klidová saturace kyslíkem <92 %.
  14. Klinicky relevantní předchozí nebo současná porucha CNS: epilepsie, záchvatovité epizody, paralýza, afázie, cévní mozková příhoda, těžké traumatické poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární porucha, organický mozkový syndrom nebo závažné psychiatrické onemocnění.
  15. Živá atenuovaná vakcína do 4 týdnů před screeningem.
  16. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před screeningem nebo plánovaný do 2 týdnů po studijní léčbě (povolena lokální anestezie).
  17. Pozitivní screening na HBsAg, HBeAg, HBV DNA, protilátky proti HCV, HCV RNA nebo protilátky proti HIV.
  18. Život ohrožující alergie, přecitlivělost nebo intolerance na pomocné látky studijního léčiva včetně, ale ne omezeno na, DMSO.
  19. Kojící ženy.
  20. Jakýkoli stav, který podle názoru vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro studii.