RN1701-injeksjon i behandling av tilbakevendende/refraktære B-celle-lymfomer

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig deltakelse; full forståelse av studien og gitt skriftlig informert samtykke innhentet før enhver studie-relatert prosedyre som ikke er del av standard behandling; villighet til å følge oppfølging.
2. Alder 18-75 år; begge kjønn.
3. ECOG ytelsesstatus 0-1.
4. Histologisk bekreftet stor B-celle lymfom, follikulært lymfom, mantelcellelymfom, eller indolent lymfom transformert til DLBCL; CD19 og/eller CD20 positiv.
5. Minst én målbart lesjon i henhold til Lugano-kriteriene: nodal lesjon lengste diameter >1,5 cm, ekstranodal lesjon >1,0 cm.

6. Tidligere behandlingsrespons må oppfylle ett av følgende:

   • Stor B-celle lymfom, grad 3B follikulært lymfom, transformeret indolent lymfom: i. Primært refraktær og ikke kvalifisert/ikke i stand til å motta autolog CAR-T: beste respons PD etter ≥2 sykluser av første-linje terapi, eller SD etter ≥4 sykluser.

   ii. Tilbakefall ≤12 måneder etter å ha oppnådd CR med første-linje kjemoterapi-immunterapi. iii. Tilbakefall/progresjon ≤12 måneder etter autolog HSCT.

   iv. Refraktær mot, tilbakefall etter, eller progresjon på ≥2 tidligere linjer (inkludert autolog CAR-T): beste respons PD eller SD etter ≥2 sykluser av siste regimen.

   v. Transformeret indolent lymfom: tidligere kjemoterapi for iNHL og ≥1 systemisk regimen etter transformasjon, som oppfyller ovennevnte refraktær/tilbakefallskriterier.

   • Grad 1, 2, eller 3A follikulært lymfom: i. Primært refraktær og ikke kvalifisert/ikke i stand til å motta autolog CAR-T: beste respons PD etter ≥2 sykluser av første-linje terapi.

   ii. Refraktær mot, tilbakefall etter, eller progresjon på ≥2 tidligere linjer (inkludert autolog CAR-T): beste respons PD eller SD etter ≥2 sykluser av siste regimen.

   • Mantelcellelymfom: i. Primært refraktær og ikke kvalifisert/ikke i stand til å motta autolog CAR-T: beste respons PD etter ≥2 sykluser av første-linje terapi, eller SD etter ≥4 sykluser.

   ii. Refraktær mot, tilbakefall etter, eller progresjon på ≥2 tidligere linjer (inkludert autolog CAR-T): beste respons PD eller SD etter ≥2 sykluser av siste regimen.

7. Estimert forventet levetid ≥3 måneder.

8. Screening laboratorieverdier (kan gjentas én gang):

   • Hemoglobin ≥8,0 g/dL (ingen transfusjon innen 7 dager).
   • Blodplater ≥50×10⁹/L (ingen transfusjon innen 7 dager).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (vekstfaktorstøtte tillatt hvis ingen innen 7 dager før test).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN ved leverinvolvering).
   • Serum kreatinin ≤1,5×ULN eller CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Totalt bilirubin ≤2×ULN (≤3×ULN ved leverinvolvering); unntatt medfødte bilirubinforstyrrelser (f.eks. Gilberts syndrom: direkte bilirubin ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Toksisteter fra tidligere kreftbehandling (unntatt hårtap, kvalme og ovennevnte laboratorieverdier) må ha stabilisert seg ved baseline eller bedret seg til ≤Grad 1.
10. Kvinner i fertil alder må ha en negativ høyfølsomhet serum β-hCG svangerskapstest ved screening og igjen før første dose av syklofosfamid/fludarabin.
11. Deltakere med reproduktiv potensial må bruke effektiv prevensjon i ≥12 måneder etter fullført studiebehandling.

Eksklusjonskriterier:

• Deltakere med noen av følgende tilstander er ikke kvalifiserte for denne studien:

  1. Noen annen malignitet enn B-celle non-Hodgkin lymfom noen gang diagnostisert eller behandlet, unntatt:

     • Malignitet som mottok kurativ terapi og ikke har vist tegn på aktiv sykdom i ≥2 år før inkludering; eller
     • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft uten nåværende tegn på sykdom.

  2. Tidligere kreftbehandling innenfor angitte vindu (før lymfodepletering):

     • CNS profylakse (f.eks. intratekal metotreksat og/eller cytarabin) innen 7 dager;
     • Cytotoksisk kjemoterapi eller stråleterapi innen 14 dager;
     • Småmolekylær målrettet eller epigenetisk terapi innen 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst;
     • Monoklonalt antistoff, bispesifikt antistoff, eller antistoff-legemiddelkonjugat innen 21 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest;
     • Forsøksmedisin eller invasivt forsøksutstyr innen 28 dager (hvis behandlingen også er forsøksmessig, gjelder 28-dagers utvaskingsperiode);
     • Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller CD19-dirigert autolog CAR-T terapi innen 100 dager.
  3. Noen annen autolog cellulær eller genterapi enn CD19-dirigert autolog CAR-T.
  4. Noen allogen cellulær (inkludert CAR-T) eller genterapi.
  5. Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
  6. Positiv donorspesifikt antistoff (DSA).

  7. Minst ett av følgende høye risiko kjennetegn:

     • Sum av produktet av perpendikulære diametre (SPD) av alle målbare lesjoner ≥100 cm²;
     • Bulky sykdom: enkel masse ≥7,5 cm; mediastinal masse med maksimal diameter >1/3 av thorakal diameter;
     • Obstruktiv/kompressiv akutt situasjon (f.eks. tarmobstruksjon, vaskulær kompresjon) som krever akutt intervensjon ved screening.
  8. Aktiv CNS involvering (symptomatisk eller positiv CSF/bilde); deltakere med tidligere CNS sykdom nå i remisjon (asymptomatisk med negativ CSF og bilde) er kvalifiserte.
  9. Signifikant blødningsdiatese: gastrointestinal blødning, hemoragisk cystitt, koagulopati, hypersplenisme (splenomegali ved undersøkelse/ultralyd, cytopenier, hyperplastisk marg) eller pågående antikoagulasjon.
  10. Kronisk samtidig systemisk kortikosteroider eller annen immunsuppressiv medisin, unntatt: topisk, okulær, intraartikulær, nasal eller inhalert kortikosteroider; kortvarig steroider for profylakse (f.eks. kontrastallergi).

  11. Alvorlige underliggende medisinske tilstander:

      • Aktiv alvorlig viral, bakteriell eller ukontrollert systemisk soppinfeksjon;
      • Aktiv systemisk autoimmun sykdom som krever behandling.

  12. Signifikant hjertesykdom:

      • NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt;
      • Myokardinfarkt eller CABG innen 6 måneder før inkludering;
      • Klinisk relevant ventrikulær arytmi eller uforklart syncope som ikke er vasovagal eller dehydreringsrelatert;
      • Alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati;
      • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) <45% ved ekko eller MUGA innen 4 uker før lymfodepletering.
  13. Hvile oksygenmetning <92%.
  14. Klinisk relevant tidligere eller nåværende CNS forstyrrelse: epilepsi, anfallslignende episoder, paralyse, afasi, slag, alvorlig hodeskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellær forstyrrelse, organisk hjernesyndrom eller alvorlig psykisk sykdom.
  15. Levende attenuert vaksine innen 4 uker før screening.
  16. Stor kirurgi innen 2 uker før screening eller planlagt innen 2 uker etter studiebehandling (lokalbedøvelse tillatt).
  17. Positiv screening for HBsAg, HBeAg, HBV DNA, HCV antistoff, HCV RNA, eller HIV antistoff.
  18. Livstruende allergi, overfølsomhet eller intoleranse mot studielegemiddel hjelpestoffer inkludert, men ikke begrenset til, DMSO.
  19. Ammede kvinner.
  20. Enhver tilstand som, etter forskerens skjønn, gjør deltakeren uegnet for studien.