Iniekcja RN1701 w leczeniu nawrotowych/opornych chłoniaków z komórek B

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolny udział; pełne zrozumienie badania i dostarczenie pisemnej świadomej zgody uzyskanej przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki; gotowość do przestrzegania dalszej obserwacji.
2. Wiek 18-75 lat; obie płci.
3. Stan sprawności ECOG 0-1.
4. Histologicznie potwierdzony chłoniak z dużych komórek B, chłoniak pęcherzykowy, chłoniak z komórek płaszcza lub chłoniak indolentny przekształcony w DLBCL; pozytywny dla CD19 i/lub CD20.
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów Lugano: najdłuższa średnica zmiany węzłowej >1,5 cm, zmiana pozawęzłowa >1,0 cm.

6. Odpowiedź na wcześniejsze leczenie musi spełniać jedno z poniższych:

   • Chłoniak z dużych komórek B, chłoniak pęcherzykowy stopnia 3B, przekształcony chłoniak indolentny: i. Pierwotnie oporny i niekwalifikujący się/niezdolny do otrzymania autologicznej terapii CAR-T: najlepsza odpowiedź PD po ≥2 cyklach terapii pierwszoliniowej lub SD po ≥4 cyklach.

   ii. Nawrót ≤12 miesięcy po osiągnięciu CR za pomocą chemioimmunoterapii pierwszoliniowej. iii. Nawrót/progresja ≤12 miesięcy po autologicznym przeszczepie HSCT. iv. Oporność na, nawrót po lub progresja po ≥2 wcześniejszych liniach (w tym autologicznej terapii CAR-T): najlepsza odpowiedź PD lub SD po ≥2 cyklach najnowszego schematu.

   v. Przekształcony chłoniak indolentny: wcześniejsza chemioterapia dla iNHL i ≥1 systemowy schemat po przekształceniu, spełniający powyższe kryteria oporności/nawrotu.

   • Chłoniak pęcherzykowy stopnia 1, 2 lub 3A: i. Pierwotnie oporny i niekwalifikujący się/niezdolny do otrzymania autologicznej terapii CAR-T: najlepsza odpowiedź PD po ≥2 cyklach terapii pierwszoliniowej.

   ii. Oporność na, nawrót po lub progresja po ≥2 wcześniejszych liniach (w tym autologicznej terapii CAR-T): najlepsza odpowiedź PD lub SD po ≥2 cyklach najnowszego schematu.

   • Chłoniak z komórek płaszcza: i. Pierwotnie oporny i niekwalifikujący się/niezdolny do otrzymania autologicznej terapii CAR-T: najlepsza odpowiedź PD po ≥2 cyklach terapii pierwszoliniowej lub SD po ≥4 cyklach.

   ii. Oporność na, nawrót po lub progresja po ≥2 wcześniejszych liniach (w tym autologicznej terapii CAR-T): najlepsza odpowiedź PD lub SD po ≥2 cyklach najnowszego schematu.

7. Szacowana długość życia ≥3 miesiące.

8. Wartości laboratoryjne z badania przesiewowego (mogą być powtórzone raz):

   • Hemoglobina ≥8,0 g/dL (bez transfuzji w ciągu 7 dni).
   • Płytki krwi ≥50×10⁹/L (bez transfuzji w ciągu 7 dni).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (wsparcie czynnikami wzrostu dozwolone, jeśli nie stosowano w ciągu 7 dni przed badaniem).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN w przypadku zajęcia wątroby).
   • Kreatynina w surowicy ≤1,5×ULN lub klirens kreatyniny ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Całkowita bilirubina ≤2×ULN (≤3×ULN w przypadku zajęcia wątroby); z wyjątkiem wrodzonych zaburzeń bilirubiny (np. zespół Gilberta: bilirubina bezpośrednia ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Toksyczności z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem łysienia, nudności i powyższych wartości laboratoryjnych) muszą ustabilizować się w punkcie wyjścia lub ustąpić do stopnia ≤1.
10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć negatywny test ciążowy z wysokoczułą surowicą β-hCG podczas badania przesiewowego i ponownie przed pierwszą dawką cyklofosfamidu/fludarabiny.
11. Osoby o potencjale rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez ≥12 miesięcy po zakończeniu terapii badawczej.

Kryteria wykluczenia:

• Osoby z którymkolwiek z poniższych stanów są niekwalifikujące się do tego badania:

  1. Jakikolwiek nowotwór złośliwy inny niż chłoniak nieziarniczy z komórek B kiedykolwiek zdiagnozowany lub leczony, z wyjątkiem:

     • Nowotworu złośliwego, który otrzymał terapię radykalną i nie wykazuje oznak aktywnej choroby przez ≥2 lata przed rejestracją; lub
     • Właściwie leczonego raka skóry innego niż czerniak bez obecnych oznak choroby.

  2. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa w określonych odstępach czasu (przed limfodeplecją):

     • Profilaktyka OUN (np. dokanałowa metotreksat i/lub cytarabina) w ciągu 7 dni;
     • Chemioterapia cytotoksyczna lub radioterapia w ciągu 14 dni;
     • Terapia celowana małocząsteczkowa lub epigenetyczna w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest dłuższe;
     • Przeciwciało monoklonalne, przeciwciało dwuspecyficzne lub koniugat przeciwciało-lek w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest krótsze;
     • Lek badawczy lub inwazyjne urządzenie badawcze w ciągu 28 dni (jeśli terapia jest również badana, obowiązuje 28-dniowy okres odstawienia);
     • Autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych lub autologiczna terapia CAR-T skierowana przeciwko CD19 w ciągu 100 dni.
  3. Jakakolwiek autologiczna terapia komórkowa lub genowa inna niż autologiczna terapia CAR-T skierowana przeciwko CD19.
  4. Jakakolwiek allogeniczna terapia komórkowa (w tym CAR-T) lub genowa.
  5. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych.
  6. Pozytywne przeciwciała specyficzne dla dawcy (DSA).

  7. Co najmniej jedna z następujących cech wysokiego ryzyka:

     • Suma iloczynów prostopadłych średnic (SPD) wszystkich mierzalnych zmian ≥100 cm²;
     • Choroba masywna: pojedyncza masa ≥7,5 cm; masa śródpiersia o maksymalnej średnicy >1/3 średnicy klatki piersiowej;
     • Stan nagły z niedrożnością/uciskiem (np. niedrożność jelit, ucisk naczyniowy) wymagający pilnej interwencji podczas badania przesiewowego.
  8. Aktywne zajęcie OUN (objawowe lub pozytywne w płynie mózgowo-rdzeniowym/badaniach obrazowych); osoby z wcześniejszą chorobą OUN obecnie w remisji (bezobjawowe z ujemnym wynikiem płynu mózgowo-rdzeniowego i badań obrazowych) są kwalifikujące.
  9. Znaczna skaza krwotoczna: krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczne zapalenie pęcherza, koagulopatia, hipersplenizm (powiększona śledziona w badaniu/USG, cytopenie, przerost szpiku) lub trwająca antykoagulacja.
  10. Przewlekłe towarzyszące ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne, z wyjątkiem: miejscowych, ocznych, dostawowych, donosowych lub wziewnych kortykosteroidów; krótkotrwałych steroidów w profilaktyce (np. alergia na kontrast).

  11. Poważne choroby podstawowe:

      • Aktywna poważna infekcja wirusowa, bakteryjna lub niekontrolowana grzybicza ogólnoustrojowa;
      • Aktywna ogólnoustrojowa choroba autoimmunologiczna wymagająca terapii.

  12. Znaczna choroba serca:

      • Niewydolność serca NYHA III lub IV;
      • Zawał mięśnia sercowego lub CABG w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją;
      • Klinicznie istotna arytmia komorowa lub niewyjaśnione omdlenie nie związane z odruchem wazowagalnym lub odwodnieniem;
      • Cieżka kardiomiopatia niedokrwienna;
      • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <45% w badaniu echokardiograficznym lub MUGA w ciągu 4 tygodni przed limfodeplecją.
  13. Wysycenie tlenem w spoczynku <92%.
  14. Klinicznie istotne wcześniejsze lub obecne zaburzenie OUN: padaczka, napady padaczkopodobne, porażenie, afazja, udar, ciężki uraz głowy, demencja, choroba Parkinsona, zaburzenie móżdżkowe, zespół organiczny mózgu lub poważna choroba psychiczna.
  15. Żywa atenuowana szczepionka w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
  16. Duża operacja w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowana w ciągu 2 tygodni po leczeniu badawczym (dozwolone znieczulenie miejscowe).
  17. Pozytywny wynik badania przesiewowego na HBsAg, HBeAg, DNA HBV, przeciwciała HCV, RNA HCV lub przeciwciała HIV.
  18. Zagrażająca życiu alergia, nadwrażliwość lub nietolerancja na składniki pomocnicze leku badawczego, w tym, ale nie tylko, DMSO.
  19. Kobiety karmiące piersią.
  20. Jakikolwiek stan, który zdaniem badacza czyni osobę nieodpowiednią do badania.