EGFR変異陽性、局所進行または転移性／再発性非小細胞肺癌患者におけるアミバンタマブ＋ラゼルチニブ併用療法およびアミバンタマブ＋化学療法併用療法の共同臨床トランスレーショナルコホート（INSTAR研究） (INSTAR)

参加基準：

1. 19歳以上
2. 研究特有の手順の前にインフォームドコンセントの提供
3. 生検で組織学的または細胞学的に確認された局所進行性、再発性、または転移性の非小細胞肺癌（NSCLC）であり、治療中（C3D1）にペア生検が可能であること
4. 文書化された活性化EGFR変異（エクソン19欠失またはL858R）
5. 固形腫瘍の治療効果判定基準（RECIST）1.1基準で定義された測定可能な疾患
6. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータス（PS）0-1
7. 以前の化学療法、放射線療法、または外科的手順によるすべての急性毒性作用が、米国国立がん研究所（NCI）有害事象共通用語基準（CTCAE）バージョン5.0でグレード1以下に解決していること

8. 患者は以下の要件を満たす必要があります。

   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦正常上限（ULN）の2.5倍
   • ビリルビン≦ULNの1.5倍（文書化されたギルバート症候群があり、抱合型ビリルビンが正常範囲内の患者は研究参加が許可される場合があります；この場合、患者が抱合型ビリルビンレベルに基づいて適格であったことが記録されます）
   • 白血球数≧3.0×10^3/μL
   • ヘモグロビン≧9.0g/dL、研究開始前28日間の輸血なし
   • 絶対好中球数≧1.5×10^3/μL
   • 血小板数≧75×10^3/μL
   • クレアチニン≦ULNの1.5倍、またはクレアチニンクリアランス（詳細は付録10：推定クレアチニンクリアランスのためのCockcroft-Gault式参照）＞50mL/分（クレアチニンレベルが施設正常値の1.5倍を超える患者の場合）
9. 経口薬を服用できること
10. 男性または女性（出生時の染色体構成によって割り当てられた生殖器官と機能による）

11. 経口避妊薬を使用している女性は、追加のバリア避妊法を使用する必要があります（詳細は付録5：避妊ガイダンス参照）。 女性参加者は、以下のいずれかである必要があります（付録5：避妊ガイダンスで定義）

    1. 妊娠可能でない：初経前；閉経後（45歳以上で無月経が少なくとも12ヶ月以上）；永久的に不妊化されている（例：両側卵管閉塞、子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術）；またはその他の理由で妊娠できない状態。

    2. 妊娠可能であり、以下の少なくとも1つの高効果的な避妊方法を実践していること（臨床試験に参加する参加者の避妊方法の使用に関する地域規制に従う）：

       • 真の禁欲を実践していること（参加者の好みと通常の生活様式に沿っている場合）。これは、研究期間全体および研究治療最終投与後7ヶ月間、異性間性交を控えることと定義されます。 周期的禁欲（カレンダー法、症状温法、排卵後法）は許容される避妊方法とは見なされません。
       • 唯一のパートナーが精管切除術を受けていること。
       • 2つの避妊方法を実践していること。そのうち1つは高効果的な方法（例：経口、膣内、経皮、注射または埋め込み型のホルモン避妊法の確立された使用；子宮内避妊器具[IUD]または子宮内システム[IUS]の挿入、地域規制に沿った卵管結紮手術）であり、かつ2つ目の方法（例：殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/坐剤付きコンドーム、または殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/坐剤付き閉鎖キャップ[ペッサリーまたは子宮頸部/膣円蓋キャップ]）を併用すること。
       • 参加者は、研究期間中および研究治療最終投与後7ヶ月間を通じて避妊を継続することに同意する必要があります。

    注：研究開始後に妊娠可能状態が変化した場合（例：異性間性交が活発でなかった女性が活発になる、初経前の女性が初潮を経験する）、女性は上記のように、1つの高効果的な方法を含む避妊方法を開始する必要があります。

12. 妊娠可能な女性参加者は、スクリーニング時（研究治療投与開始72時間以内）に血清（β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン[β-hCG]）陰性である必要があり、研究期間中、各サイクルの第1日前および研究終了時にさらなる血清または尿妊娠検査に同意する必要があります。
13. 女性は、研究期間中および研究治療最終投与後7ヶ月間、卵子（卵、卵母細胞）の提供または将来の補助生殖のための凍結を行わないことに同意する必要があります。 女性参加者は、抗がん治療が不妊を引き起こす可能性があるため、研究治療前に卵子保存を検討すべきです。
14. 男性参加者は、研究期間中および研究治療最終投与後6ヶ月間、射精物が他者に移る可能性のある活動を行う際にコンドームを着用する必要があります。
15. 男性参加者のパートナーが妊娠可能な女性である場合、男性参加者は殺精子剤の有無にかかわらずコンドームを使用する必要があり、男性参加者の女性パートナーも高効果的な避妊方法を実践している必要があります（付録5：避妊ガイダンス参照）。 精管切除術を受けた男性参加者も、コンドーム（殺精子剤の有無にかかわらず）を使用する必要がありますが、パートナーは避妊を使用する必要はありません。
16. 男性参加者は、研究期間中および研究治療最終投与後6ヶ月間（いずれか遅い方）、生殖を目的とした精子提供を行わないことに同意する必要があります。 男性参加者は、抗がん治療が不妊を引き起こす可能性があるため、研究治療前に精子保存を検討すべきです。
17. 男性参加者は、本研究に登録中および研究治療最終投与後7ヶ月間（いずれか遅い方）、子供を持つ計画を立てないことに同意する必要があります。

除外基準：

1. 癌性髄膜炎または制御不能な中枢神経系（CNS）転移
2. 手術または放射線で確定的に治療されていない症状性脊髄圧迫
3. 間質性肺疾患、薬剤性間質性肺疾患、ステロイド治療を必要とした放射線肺炎の既往歴、または臨床的に活動性の間質性肺疾患の証拠
4. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清陽性が既知の患者

5. 参加者が研究対象疾患以外の同時または既往の悪性腫瘍を有していること。 以下の例外は主任研究者との協議が必要です：

   1. 過去24ヶ月以内に治療され、完全に治癒したと考えられる非筋層浸潤性膀胱癌（NMIBC）。
   2. 過去24ヶ月以内に治療され、完全に治癒したと考えられる皮膚癌（非黒色腫または黒色腫）。
   3. 過去24ヶ月以内に治療され、完全に治癒したと考えられる非浸潤性子宮頸癌。

   4. 限局性前立腺癌（N0M0）：

      • グリーソンスコア6で、過去24ヶ月以内に治療された、または未治療で経過観察中、
      • グリーソンスコア3+4で、完全研究スクリーニングの6ヶ月以上前に治療され、再発リスクが非常に低いと考えられる、
      • または限局性前立腺癌の既往があり、アンドロゲン除去療法を受けており、再発リスクが非常に低いと考えられる。

   5. 乳癌：

      - 完全に治癒したと考えられる小葉上皮内癌または乳管上皮内癌。

   6. 参加者が治癒的治療を受け、その治療開始以来5年間疾患再発の証拠がなく、治癒したと考えられる。

6. 以下の心臓基準のいずれか：

   • QT間隔延長または不整脈イベントのリスクを増加させる要因を有する患者。例：心不全、電解質異常（血清/血漿カリウム＜正常下限[LLN]；血清/血漿マグネシウム＜LLN；血清/血漿カルシウム＜LLN）、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または一等親内での40歳未満の原因不明の突然死、またはQT間隔を延長しトルサード・ド・ポワントを引き起こすことが知られている併用薬。 （詳細は付録11：QT間隔延長の可能性のある薬剤参照）
7. 禁止薬剤（併用抗がん療法を含む化学療法、放射線、ホルモン治療[コルチコステロイドとメゲストロール酢酸塩を除く]、または免疫療法）の治療が、試験薬治療の14日以内
8. 制御不能な高血圧や活動性出血性素因を含む、重度または制御不能な全身性疾患の証拠、または既知の活動性感染症（研究薬治療初日の2週間以内）；慢性疾患のスクリーニングは不要

9. 参加者がスクリーニング時に以下を有していること：

   • B型肝炎（B型肝炎ウイルス[HBV]）表面抗原（HBsAg）陽性 注：陽性コア抗体で示されるHBV既往歴のある参加者は、スクリーニング時に1）HBsAg陰性、および2）地域検査によるHBV DNA（ウイルス量）が定量下限未満である場合に適格です。 最近のワクチン接種によるHBsAg陽性の参加者は、地域検査によるHBV DNA（ウイルス量）が定量下限未満である場合に適格です。
   • C型肝炎（C型肝炎ウイルス[HCV]）抗体（抗HCV）陽性 注：HCV既往歴があり、抗ウイルス治療を完了し、その後地域検査でHCV RNAが定量下限未満であることが文書化されている参加者は適格です。
   • その他の臨床的に活動性の感染性肝疾患

10. 参加者がヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性で、以下の1つ以上を有していること：

    • 高活性抗レトロウイルス療法（ART）を受けていない
    • スクリーニング開始6ヶ月以内にARTを変更した
    • 研究治療に干渉する可能性のあるARTを受けている
    • スクリーニング時のCD4数＜350
    • スクリーニング開始6ヶ月以内のエイズ定義疾患の日和見感染
    • ARTを開始し、4週間以上ARTを受け、その4週間終了時にHIVウイルス量＜400コピー/mLであることに同意しない（ARTが忍容性がありHIVが制御されていることを確認するため）。
11. 試験薬の3半減期または3ヶ月のいずれか長い期間以内に試験薬による治療
12. 難治性の悪心・嘔吐、慢性胃腸疾患、製剤の嚥下不能、または研究薬の適切な吸収を妨げる可能性のある過去の重大な腸切除
13. 活動性結核
14. 妊娠中または授乳中の女性
15. 活動性胃腸（GI）疾患（GI出血または潰瘍を含む）またはGI吸収に影響を与える可能性のある他の状態（例：吸収不良症候群、胆道疾患の既往）の存在、難治性悪心・嘔吐、または経口薬の吸収または忍容性に影響を与える可能性のある慢性GI疾患を含む
16. 研究薬または類似の化学構造またはクラスの薬剤の有効成分または不活性成分に対する過敏症または不耐症の既往歴
17. 研究の計画および/または実施への関与（研究者スタッフおよび/または研究施設のスタッフの両方に適用）
18. 患者の安全性、インフォームドコンセント提供能力、またはプロトコル遵守能力を妨げる制御不能な医学的、心理的、家族的、社会的、または地理的条件
19. 患者が研究手順、制限、要件を遵守する可能性が低い場合、研究者の判断で患者が研究に参加すべきでないと判断されること

20. 参加者が以下のような臨床的に有意な心血管疾患の既往歴を有していること：

    • 登録4週間以内の深部静脈血栓症または肺塞栓症の診断、または登録24週間以内の以下のいずれか：心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中、一過性脳虚血発作、冠動脈/末梢動脈バイパス移植術、または急性冠症候群（注：臨床的に有意でない血栓症、例：非閉塞性カテーテル関連血栓、偶発的または無症候性肺塞栓症は除外基準ではありません）
    • 参加者が静脈血栓塞栓症（VTE）への有意な遺伝的素因（例：第V因子ライデン）を有していること。
    • 参加者がVTEの既往歴があり、NCCNまたは地域ガイドラインに従った適切な治療的抗凝固療法を受けていないこと。
    • 制御不能な低カリウム血症、または臨床的に有意な心不整脈または電気生理学的疾患（例：植込み型除細動器の留置、または制御不能な頻度の心房細動）。
    • 最適治療にもかかわらず制御不能な（持続性）高血圧：収縮期血圧＞160mmHgまたは拡張期血圧＞100mmHg。
    • ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII-IVで定義されるうっ血性心不全（CHF）（付録8：ニューヨーク心臓協会基準参照）、または登録6ヶ月以内のCHF（いずれのNYHAクラスでも）による入院。
    • 臨床的に不安定な心膜炎、心膜液貯留、または心筋炎。 研究対象疾患による心膜液貯留は、スクリーニング時に臨床的に安定していれば許可されます。
21. 参加者が現在、強力なシトクロムP450（CYP）3A4/5誘導剤として知られる薬剤またはハーブサプリメントを服用しており、登録前に適切なウォッシュアウト期間の使用を中止できないこと（詳細は付録12：禁止または制限薬剤および療法参照）。